迷走神經(jīng)刺激術治療癲癇的研究進展

劉 星(綜述)，董長征(審校)

(1.河北北方學院研究生院，河北 張家口 075000；2.河北省人民醫(yī)院神經(jīng)外二科，河北 石家莊050051)

2016年的一項調查研究顯示，全球患癲癇人數(shù)達6 800萬人[1]。其中我國患癲癇人數(shù)達900萬人，并且以每年60萬例的速度持續(xù)遞增[2]。應用抗癲癇藥物是目前的一線治療方法。目前抗癲癇藥物具有20余種，每年都會有新型藥物出現(xiàn)，而這些藥物作為聯(lián)合用藥會出現(xiàn)上百種組合方法，往往更容易出現(xiàn)藥物毒性作用，患者依從性變差，以及對家庭產(chǎn)生更高的經(jīng)濟負擔。而且約30%的患者對所選擇的抗癲癇藥物具有耐藥性，難以達到預期效果。難治性癲癇定義為用兩種或兩種以上的抗癲癇藥物進行治療，仍不能控制癲癇發(fā)作。盡管一些難治性癲癇患者通過手術治療可以終止癲癇的發(fā)作，但是并不是所有的癲癇患者都可以進行手術切除。對于那些無法進行手術治療的患者，比如手術失敗的患者、非局部性的癲癇患者[3]，應用迷走神經(jīng)刺激術(vagus nerve stimulation，VNS)治療，可以有效地減少癲癇發(fā)作，因此研究VNS治療癲癇意義重大。本研究對VNS的發(fā)展背景、迷走神經(jīng)的解剖及機制、適應證、手術方式、并發(fā)癥以及生活質量評估進行綜述。

1 VNS的發(fā)展背景

18世紀末，癲癇發(fā)作的原因被認為是靜脈擴張充血，因為在癲癇發(fā)作時會出現(xiàn)面部潮紅和明顯的頸動脈搏動。紐約神經(jīng)病學家詹姆斯·倫納德·康寧通過機械壓迫頸動脈以及電刺激交感神經(jīng)的辦法，來減少心輸出量以及腦部血流量，結果發(fā)現(xiàn)這種方法可以終止癲癇發(fā)作。但是，由于心動過緩、暈厥等不良反應的出現(xiàn)，這種治療方式并未被廣泛應用，最終在19世紀末被拋棄[4]。隨后人們在動物身上進行了安全性和有效性的研究后，于1988年開始對人類植入VNS進行評估。這些試驗最終表明VNS在降低難治性部分性癲癇患者的發(fā)作頻率方面略有益處[5]。現(xiàn)代VNS與康寧的治療理念不同，康寧通過限制頸動脈血流的方法來減少大腦血液的供應，現(xiàn)代VNS被認為通過刺激迷走神經(jīng)傳入纖維到大腦產(chǎn)生更多的選擇性中樞效應，同時避免有害的心臟效應。

在歐洲國家經(jīng)過大量的前期臨床試驗后，于1997年被美國食品和藥物管理局批準為頑固性局灶性癲癇患者的姑息性治療，截止到2018年，全世界超過10萬例癲癇患者植入了VNS設備[6]。

2 迷走神經(jīng)的解剖學關系

迷走神經(jīng)是人體中最長、且功能最復雜的腦神經(jīng)，由80%的傳入纖維以及20%的傳出纖維所構成[7]。迷走神經(jīng)起自延髓腹外側，穿過蛛網(wǎng)膜下腔，經(jīng)頸靜脈孔出顱。按功能的不同分為內臟運動纖維、內臟感覺纖維、軀體感覺纖維以及軀體運動纖維。起自腦干疑核的軀體運動纖維，控制著咽部、腭部以及食管上部的肌肉。喉返神經(jīng)支配除環(huán)甲肌外的喉肌，而喉上神經(jīng)支配下縮肌和環(huán)甲肌。內臟運動纖維起自迷走神經(jīng)背核，支配頸、胸以及腹腔內臟器的平滑肌運動，比如心肌運動以及腺體分泌等。軀體感覺纖維主要支配耳、腦膜。內臟感覺纖維的胞體位于下神經(jīng)節(jié)內，周圍突也分布于胸、腹腔的臟器，用來支配心臟、肺、咽喉和胃腸道，最終投射于孤束核(nucleus tractus solitarius，NTS)。NTS位于延髓背內側，是一個含有大量分散的神經(jīng)元的神經(jīng)叢。早期關于VNS對動物大腦電生理活動的影響的研究表明，刺激迷走神經(jīng)、NTS及其主要神經(jīng)元投射可以控制癲癇的發(fā)作[7-8]。

3 機 制

雖然VNS的抗癲癇作用機制目前并不完全清楚，但隨著近些年來研究的深入，可能與以下幾種機制有關。

3.1VNS可能會影響神經(jīng)遞質的釋放 1999年，Walker等[9]發(fā)現(xiàn)在大鼠NTS中，γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)的增加和谷氨酸傳遞的減少，可以降低邊緣運動性癲癇的易感性，隨后有學者發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)可以通過NTS與藍斑相聯(lián)系，并且可以通過調節(jié)去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)的釋放來控制癲癇的發(fā)作，而藍斑是NE釋放的主要核團[10]。隨后的研究證實，在迷走神經(jīng)刺激組中發(fā)現(xiàn)，大鼠海馬NE濃度顯著升高，且NE的升高與抗驚厥作用呈顯著正相關[11]。

3.2直接的物理刺激 迷走神經(jīng)80%為傳出神經(jīng)，因此電流刺激頸部迷走神經(jīng)時，迷走神經(jīng)的傳入投射在自主神經(jīng)腦干水平的NTS內整合，然后投射到中樞系統(tǒng)的其他區(qū)域。盡管目前不完全了解VNS是如何調節(jié)中樞系統(tǒng)的，但是可以明確的是中樞系統(tǒng)和外周器官之間在整合和選通信號方面起著關鍵作用[12]。

3.3VNS與腦血流量(cerebral blood flow，CBF)的關系 皮層與皮層下組織連接的關鍵部位在丘腦，在迷走神經(jīng)傳導通路上用VNS誘導CBF發(fā)現(xiàn)丘腦兩側血流量增加，丘腦活動增強，可降低癲癇發(fā)作頻率[10]。行VNS的癲癇患者不同腦區(qū)的局部腦血流量增加，與迷走神經(jīng)的廣泛聯(lián)系有關。一項研究通過正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission computed tomography，PET)成像研究腦代謝發(fā)現(xiàn)，VNS術后發(fā)作控制率<50%的患者，與腦干、扣帶回、小腦、雙側島葉和殼核等部位的糖代謝相對改變密切相關[8]。

3.4免疫因素 機體受到嚴重損傷后，會激發(fā)身體內的炎癥反應，導致炎癥因子白細胞介素(interleukin)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)升高，從而觸發(fā)下游級聯(lián)反應，這一系列的炎性反應會影響血腦屏障的通透性，從而提高了神經(jīng)元的敏感性，降低驚厥的閾值，導致癲癇發(fā)作[13]。并且目前有證據(jù)表明在癲癇發(fā)作期間，神經(jīng)元的活動會激活膠質細胞，引起炎性因子(IL-1β、IL-6、 TNF-α)表達上調[14]。因此這些癲癇發(fā)作活動會導致炎性因子的產(chǎn)生，而炎癥分子反過來又會影響癲癇的嚴重程度和復發(fā)[15]，而迷走神經(jīng)的傳出活動可以抑制組織巨噬細胞中促炎因子的釋放，從而減少癲癇的發(fā)作頻率。盡管目前已經(jīng)確定迷走神經(jīng)與癲癇發(fā)作的關系，但是具體機制尚不清楚，因此仍需要進一步的研究。

4 適應證

起初，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準將VNS應用于12歲以上部分性癲癇患者[16]。隨著研究的深入，VNS的適應證也越來越廣泛。方鐵等[17]將32例小于18歲的兒童做了一項療效分析，研究發(fā)現(xiàn)在植入VNS術后12個月，平均發(fā)作減少率達66.62%，有效率達77.78%，并且隨著時間延長，效果越好。因此考慮到藥物對患兒的影響，手術方式對兒童的顱腦創(chuàng)傷等問題，以及對患兒認知功能的改善來看，VNS可以作為治療兒童難治性癲癇的首選治療方式。對于頑固性全身性癲癇，比如全身性強直性發(fā)作、強直性發(fā)作或無張力性發(fā)作，VNS能有效地減少全身發(fā)作，并且并發(fā)癥也十分少見[18]，對于不能規(guī)律服用抗癲癇藥物，且應用抗癲癇藥物種類繁多的患者，也可以考慮應用VNS治療。2000年的一項研究報道顯示，對6例患有下丘腦錯構瘤的患者進行VNS治療，發(fā)現(xiàn)可以控制癲癇發(fā)作，并且能改善孤獨癥的癥狀。Parain等[19]一項回顧性研究顯示，應用VNS治療結節(jié)硬化性癲癇可以使發(fā)作次數(shù)減少90%以上，并且VNS的植入和摘除并不會出現(xiàn)永久性的并發(fā)癥[20]。除此之外， Lennox-Gastaut綜合征(Lennox Gastaut Syndrome，LGS)、雷特綜合征以及癲癇相關的并發(fā)癥，如癲癇性腦病，迄今已成為VNS手術的良好適應證[7]。

5 手術方式

患者在全身麻醉下，患者頭下墊以頭墊，呈仰臥位。頸部和上半身應該稍微高于心臟的位置，以保持靜脈引流。由于右側迷走神經(jīng)支配竇房結，會增加心臟并發(fā)癥的風險，因此往往植入在左側迷走神經(jīng)。左臂外展約80度，露出胸部和腋窩的外側。進行常規(guī)的無菌消毒以及鋪單后，在胸鎖乳突肌內側緣和中線之間鎖骨上方約兩指距離的皮膚皺折處做3～4 cm的橫向皮膚切口。在分割頸闊肌筋膜后，沿著胸鎖乳突肌進行鈍性分離，直到識別出頸動脈鞘為止。打開頸動脈鞘后可準確定位迷走神經(jīng)。迷走神經(jīng)通常位于頸總動脈和頸靜脈的后方。用彎鉗將迷走神經(jīng)從周圍結構中分離出來，將電極固定于迷走神經(jīng)上。為了避免心臟副作用，確保電極的放置位置低于迷走神經(jīng)的心臟分支，并將多余導線固定于胸鎖乳突肌內側筋膜[10]。然后左腋前線皮膚褶皺處行5 cm左右的縱行切口，鈍性分離胸肌及皮下脂肪，擴大后形成囊袋，用來放置脈沖發(fā)生器。在植入前要確定裝置是否可以正常工作，在檢查調試時要告知麻醉師做好準備，避免心臟不良反應[7]。

6 不良反應及并發(fā)癥

Flesler等[21]對158例小兒患者植入VNS后的長期隨訪做了一項回顧性研究，經(jīng)過15年的長期隨訪發(fā)現(xiàn)僅3例出現(xiàn)嚴重不良反應(1.8%)，小不良反應26例(16.4%)，無不良反應129例(81.8%)。Révész等[22]對1990—2014年植入VNS的癲癇患者做了長期隨訪，平均隨訪時間12年，研究發(fā)現(xiàn)VNS植入后與手術相關的并發(fā)癥發(fā)生率為8.6%。硬件并發(fā)癥發(fā)生率分別為3.7%。手術并發(fā)癥包括術后血腫1.9%，感染2.6%，聲帶麻痹1.4%，下面部無力0.2%，疼痛和感覺相關并發(fā)癥1.4%，無菌反應0.2%，電纜不適0.2%，手術電纜折斷0.2%，囊袋過大0.2%，電池移位0.2%。硬件相關并發(fā)癥包括導聯(lián)斷裂/功能障礙3.0%，VNS自發(fā)性開啟0.2%，導聯(lián)斷開0.2%。耳鼻喉專家認為由于VNS在體內輸送電流，而人體組織作為可以導電介質的存在，在放置電極的位置靠近喉部時，發(fā)生聲音嘶啞的概率較高，并且在胸部到頸部的隧道建立過程中，容易撕裂鎖骨下動脈，造成術后血腫[23]。近期的一項探索VNS并發(fā)癥的研究發(fā)現(xiàn)，平均隨訪30個月，以聲音嘶啞為主(38.8%)。較少見的是輕度睡眠呼吸暫停(8.3%)、胸鎖乳突肌痙攣、流涕和打鼾各1例，在這項研究中并未發(fā)現(xiàn)感染的病例[24]。最新的美國神經(jīng)病學學會關于VNS的指南提出，睡眠呼吸暫停在臨床重要性仍然不清楚[25]。綜上所述，完善手術操作，以及VNS設備的不斷進步，VNS的不良反應可以達到最小化，但不能完全避免。這需要對VNS治療癲癇的機制進行進一步的探索，同時術者對于迷走神經(jīng)的解剖也要深刻的理解。

7 迷走神經(jīng)刺激術術后的生活質量評估

評估癲癇患者生活質量最重要的指標是無癲癇發(fā)作。一項研究對5 000例VNS術后的癲癇患者長期隨訪發(fā)現(xiàn)，49%患者在植入VNS設備后的0～4個月，癲癇發(fā)作頻率降低50%，5.1%患者癲癇消失，而63%患者在24～48個月時癲癇發(fā)作頻率降低50%，僅有8.2%患者無癲癇發(fā)作[26]。因此，在評價其生活質量時，不應該僅僅將發(fā)作頻率作為生活質量評估的唯一指標，了解癲癇患者其他生活質量評估指標可以有助于醫(yī)生更好的建議患者應用VNS治療癲癇。一項對生活質量評估的大型研究報告顯示，患者在警覺性(58%～63%，隨訪期間)、發(fā)作后狀態(tài)(55%～62%)、叢集性發(fā)作(48%～56%)、情緒變化(43%～49%)、語言交流(38%～45%)、學習方面(29%～39%)和記憶力(29%～38%)方面有所改善[27]。可以發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過VNS治療后生活質量的各項指標均得到改善，而這些指標得到改善均優(yōu)于藥物的使用[27-28]。

8 展望與總結

隨著研究的不斷深入，近些年來經(jīng)皮耳神經(jīng)刺激術開始走進人們的視野。最主要的優(yōu)點是可以避免手術，從而可以避免與手術相關的不良事件，比如術后感染，聲音嘶啞等并發(fā)癥。李莉莉[29]的一項臨床療效觀察的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮電刺激耳迷走神經(jīng)刺激術的患者在治療24周后，癲癇發(fā)作頻率明顯減少。改善率達到76.0%，顯著高于經(jīng)皮電刺激非耳迷走神經(jīng)刺激術的患者，并且治療后的患者機敏性、語言交流能力均高于治療前。并且在動物模型中已經(jīng)證實NTS神經(jīng)元是與迷走神經(jīng)耳支的投射關系，通過給予經(jīng)皮迷走神經(jīng)電刺激癲癇病的大鼠模型，大鼠的癲癇可以得到有效的控制，并且癲癇發(fā)作頻率明顯減少，從而支持經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術作為植入或VNS治療難治性癲癇的替代療法。但是在一項涉及10例難治性癲癇患者的概念驗證試驗中[30]，其中5例患者報告癲癇發(fā)作頻率有所減少，但沒有人達到50%的減少，其效果遠遠不如植入式VNS。而最近的一項研究中[31]，將20例成人患者每天接受4 h的經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術治療(T1)，隨后進行2個月的沖洗期治療(T2)，應答者(發(fā)作總數(shù)減少>30%)隨后每天接受2 h的t-VNS治療，持續(xù)6個月(T3)，并且都進行腦電圖的檢查。將T1和T2時記錄的癲癇發(fā)作頻率和類型與進入研究前3個月的發(fā)作頻率和類型進行比較(T0)，在T1時，6例患者被認為是應答者，在這些患者中，T3時癲癇發(fā)作頻率比T0時平均減少60%，比T2時減少51%。應答者跌倒發(fā)作的頻率(5/6；83.3%)高于無反應者(3/14；21.4%)(P=0.010)，使他們的發(fā)作頻率減少了47.5%～100%，結果發(fā)現(xiàn)大約有1/3的入選研究的患者癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少。綜上所述，由于經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術并沒有進行大規(guī)模的臨床研究，樣本量較少，且目前關于經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術的報道較少，但是可以進一步研究是否可以將經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術作為植入式VNS術前評估的一項有效工具。綜上目前VNS是治療難治性癲癇的一種有效的治療方法。

VNS作為一種神經(jīng)調控療法，有著悠久的應用歷史。盡管目前對于VNS治療癲癇的機制仍在研究當中，但是經(jīng)過以上綜述發(fā)現(xiàn)，VNS對于降低癲癇發(fā)作頻率以及改善生活質量等方面有著確切的療效。雖然目前在控制并發(fā)癥以及手術方式等方面已經(jīng)日趨成熟，由于應用VNS治療經(jīng)濟成本問題，大部分的癲癇患者難以承擔治療費用，因此在治療選擇上大部分患者更傾向于選擇藥物治療或者手術切除。在完全控制癲癇方面，VNS并不能達到患者所預期的效果，因此作為術前評估，除了應用核磁以及腦電圖之外，是否需要考慮應用經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術作為一種術前評估工具，從而為永久性植入VNS設備提供可靠的依據(jù)。隨著科技的進步，VNS設備不斷更新完善，終會普及到每一例癲癇患者身上，這同時也需要每一位癲癇學者的努力。