高血壓病的免疫機制研究進展

陳 楦，陳宋明

（汕頭大學醫學院第一附屬醫院，廣東 汕頭 515041）

高血壓是心血管和腎臟疾病（包括心肌梗死、心力衰竭、卒中和慢性腎臟疾病）導致死亡和殘疾的主要原因.盡管高血壓在全球流行，但大多數成年人高血壓的原因尚不清楚，中樞神經系統、腎臟和血管系統紊亂均與發病密切相關.

早在20世紀50年代就有證據支持炎癥和免疫在高血壓發生發展中的作用.雖然證據越來越多，仍不明確免疫機制在人類高血壓中的作用.本文對相關免疫機制研究進展做一綜述.

1 細胞因子

細胞因子在高血壓病的病理生理過程中發揮重要作用，并參與損傷終末重要器官的過程.

腫瘤壞死因子（TNF）是主要的促炎細胞因子，原發性高血壓和腎性高血壓兒童中的腫瘤壞死因子α（TNF-α）顯著升高[1].在腎血管性高血壓大鼠中，阻斷大腦最后區（AP）中的腫瘤因子受體1（TNFR1）可顯著降低血壓，而TNF-α激活AP中表達TNFR1的神經元可升高血壓正常大鼠的血壓[2].

干擾素（IFN）主要由活化T細胞和自然殺傷（NK）細胞產生.在高血壓患者中干擾素γ（IFN-γ）濃度升高，且和血壓分級呈正相關[3].同時患有糖尿病和高血壓患者中血清IFN-γ水平顯著升高，提示糖尿病患者中血清IFN-γ可能參與了高血壓的發病機制[4].

趨化因子是一類結構相似、具有趨化功能的細胞因子，能夠介導免疫細胞定向遷移，以及活化免疫細胞.根據保守的半胱氨酸殘基間距分為四個亞群：CC、CXC、C和CX3C.對因腎動脈狹窄引起的腎血管性高血壓小鼠，趨化因子CC配體2（CCL2）缺乏癥可減輕其慢性腎臟損害[5].達爾鹽敏感小鼠腎臟中CCL2增加，募集白細胞在腎臟中浸潤，而通過注射趨化因子CC受體2（CCR2）拮抗劑，則可以阻止白細胞募集并減輕腎臟損害和高血壓[6].趨化因子CC配體5（CCL5）通過自發性高血壓大鼠（SHR）的血管平滑肌細胞（VSMC）中的血管緊張素II（Ang II）2型受體（AT2 R）途徑抑制Ang II誘導的高血壓[7].有研究顯示，趨化因子CXC配體12（CXCL12）與日間平均收縮期血壓（SBP）呈正相關[8].而有研究則提示CXCL12降低了原發性高血壓的風險[9].

早期發現細胞因子是由白細胞產生又在白細胞間發揮調節作用，故命名為白細胞介素（IL）.現已知IL是由多種細胞產生并能作用于多種細胞的細胞因子，能夠激活和調節免疫細胞.與對照受試者相比，高血壓患者中白細胞介素12（IL-12）顯著增加.而且在高血壓患者中，IL-12水平與血壓呈正相關[10].長期輸注白細胞介素17（IL-17）可促進妊娠大鼠血壓升高[11].白細胞介素4（IL-4）可減輕低子宮灌注壓（RUPP）大鼠的炎癥反應，并改善了妊娠期胎盤缺血引起的高血壓[12].

2 補體

補體系統包括30余種組分，均為糖蛋白，但有不同的肽鏈結構，廣泛存在于血清、組織液和細胞膜表面，主要由肝細胞和巨噬細胞產生.補體激活的途徑有三條，補體3（C3）是血漿中濃度最高的補體成分，是三條補體激活途徑的功能中心，最終形成攻膜復合物（MAC）.

在自發性高血壓小鼠中，C3的表達增加可以誘導腎小管上皮細胞向成纖維細胞轉化，繼而誘導腎素的產生，從而激活自發性高血壓大鼠腎臟腎素-血管緊張素（RA）系統，刺激傳入交感神經系統，誘導鹽敏感性高血壓[13].Ang II高血壓小鼠模型中補體3a受體（C3aR）和補體5a受體（C5aR）的表達升高.在C3aR和C5aR雙敲除小鼠模型中觀察到，與野生型小鼠相比，對Ang II誘導的高血壓顯著降低，而且腎臟損傷減輕[14].在一項橫斷面研究中，血清C3水平升高與成年人群中高血壓前期的患病率呈正相關[15].補體因子通過特異性受體引起血管細胞功能障礙，加重高血壓的靶器官損害.

3 固有免疫細胞

經典固有免疫細胞主要包括單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和肥大細胞等.

單核細胞在趨化因子作用下遷移到全身各組織器官，分化發育成巨噬細胞.在局部微環境中誘導分化為兩個巨噬細胞亞群.1型巨噬細胞（M1）和2型巨噬細胞（M2）.巨噬細胞可識別吞噬清除抗原性異物，還可作為專職抗原提呈細胞.在鹽負荷自發性高血壓大鼠中觀察到血壓降低與腎臟巨噬細胞浸潤減少有關[16].在達爾鹽敏感大鼠腎中超過70%的免疫細胞是M1巨噬細胞[17].巨噬細胞M2極化可以減輕Ang II誘導的高血壓[18].在絕經后高血壓女性患者中，腎臟炎癥的增加與M2巨噬細胞表達的減少相關[19].在妊娠高血壓綜合征（PIH）患者中M1比例明顯增加，M2比例明顯降低，導致M1/M2的比值升高[20].提示M1/M2巨噬細胞的比例在高血壓的病理生理中也有重要作用.

樹突狀細胞（DC）是體內功能最強的專職性抗原提呈細胞（APC），可激活初始T細胞，且同時本身能夠被T細胞激活，發揮更強的作用.在腎素-血管緊張素系統激活后DC促進效應T細胞在腎臟蓄積，體液潴留和血壓升高[21].在Ang II高血壓小鼠模型中，通過抑制DC，能夠限制腎臟T細胞活化，從而減輕T細胞依賴性血壓升高[22].

肥大細胞來源于骨髓中的多能造血祖細胞，肥大細胞能夠產生大量的生長因子、白細胞介素、趨化因子、腫瘤壞死因子等等.尸檢觀察到高血壓性心臟病患者心臟肥大細胞密度增高，肥大細胞是心肌重塑的主要介質，通過激活細胞因子發揮促炎、促纖維化和肥大[23].

4 T淋巴細胞

T細胞在適應性免疫應答中具有核心地位.根據分化群（CD）可分為CD4＋T細胞和CD8＋T細胞.CD4＋T細胞目前和高血壓免疫機制有相關研究的主要有4個獨立的譜系.輔助T細胞：輔助T細胞1（Th1），輔助T細胞2（Th2），輔助T細胞17（Th17）和調節性T細胞（Treg）.

Th1細胞主要分泌IL-2和IFN-γ.Th1細胞介導的免疫反應促進了AngII誘導的血壓升高，以及血管炎癥和血管功能障礙[24].

Th2細胞主要分泌的細胞因子包括IL-4，IL-5，IL-6，IL-10，及IL-13.在子癇前期（PE）期間Th2細胞減少，對低子宮灌注壓（RUPP）的大鼠增加Th2細胞數量，可以改善妊娠期胎盤缺血引起的高血壓[12].

在2005年，發現了一種新的T輔助細胞亞群，它能產生獨特的細胞因子IL-17，命名為“Th17”細胞.Th17細胞主要分泌的細胞因子，包括IL-17，IL-21，IL-22，IL-26，及TNF-α等多種細胞因子.達爾鹽敏感大鼠接受高脂飲食（HFD）后血壓升高，并伴有CD4＋T細胞和Th17細胞比例增加[25].抑制Th17細胞分化，減少Th17細胞數量，可以減輕AngII誘導的高血壓[18].

化合物 3A02：質譜 ESI／MS（negative mode），m／z 234，［M－H］－。 1H NMR（500 MHz，CDCl3，TMS），δ為7.25～7.28（t，J＝9.0 Hz，2H），7.05（t，J＝9.0 Hz，2H），6.83（br.s，1H，NH），5.97（s，2H），4.46（d，J＝5.5 Hz，2H）。

調節性T細胞（Treg）在維持自身免疫耐受以及調節對不同病原體的免疫反應方面起著重要的作用.Treg細胞耗竭導致高血壓小鼠微血管功能障礙，Treg細胞轉移到高血壓小鼠能夠改善腸系膜阻力血管內皮功能，而且不依賴于動脈血壓的降低效應[26].Treg在絕經前后的血壓調節中起著不可或缺的作用.在絕經前，Treg起到保護作用，減弱AngII誘導的高血壓.進入絕經期后，Treg細胞耗竭，對T細胞介導AngII高血壓的保護作用則被消除[19].Treg不是在腦實質中積累直接調節，而是滲透到周圍組織，例如腎臟，腹股溝淋巴結和脾臟.通過調節大腦和外周的炎癥來預防AngII高血壓導致的腦血管損害[27].

CD8＋T細胞受主要組織相容性復合體（MHC）Ⅰ類分子的限制，活化后分化為細胞毒性T細胞，具有細胞毒作用.艾滋病毒感染者（PLHIV）患心血管疾病（CVD）的風險增加，與抵抗巨細胞病毒（CMV）的免疫力密切相關.在PLHIV中CMV特異性CD4＋T細胞應答與血壓之間未發現關聯，而PLHIV中動脈血壓升高與CMV特異性CD8＋T細胞應答升高相關[28].表明CD8＋T細胞在高血壓的發展過程中起著重要的作用.

γδT細胞是一種表面有不同T細胞受體的淋巴細胞.表達功能不同的γδT細胞受體（TCR）亞型，不受MHC的限制.識別不同形式的抗原.活化的γδT細胞通過分泌多種細胞因子介導炎癥反應.過去認為活化的CD4＋T細胞是IL-17的主要來源.但γδT細胞也是IL-17一個重要的來源.γδT細胞介導AngⅡ誘導的小鼠SBP升高，血管損傷和T細胞活化[29].

5 B細胞及抗體

B細胞通過B細胞受體（BCR）識別抗原和處理抗原刺激，啟動體液免疫應答，最終分化為漿細胞并產生特異性抗體，發揮特異性體液免疫功能.

Dingwell等人研究發現B細胞缺乏可降低小鼠血壓.B細胞通過腎臟血管加壓素受體調節水鈉平衡，從而影響血壓[30].B細胞激活增加免疫球蛋白的產生，主要是血管緊張素II型1受體激動性自身抗體，可以導致先兆子癇[31].消耗漿細胞降低自身抗體產生，減少腎小球免疫球蛋白沉積以及B細胞在腎臟浸潤，能夠減輕高血壓和腎臟損傷[32].在高血壓性心臟病患者中，多種針對心血管受體的自身抗體滴度顯著升高[33].

上述細胞因子，補體以及各種免疫細胞都無法單獨發揮介導高血壓發生發展以及對終末器官損傷.固有免疫機制和適應性免疫機制在高血壓及靶器官損害中起著重要的作用.

6 固有免疫與高血壓

固有免疫細胞利用模式識別受體（PRR）識別病原體及其產物或體內凋亡、畸變等細胞表面相關配體，介導免疫調節及參與適應性免疫.Toll樣受體（TLR）可對宿主組織損傷/死亡過程中釋放的外源感染性配體和內源性分子作出反應.通過激活干擾素調控因子（IRF）和核因子кB（NF-кB）信號通路，誘導產生干擾素和IL-1等促炎細胞因子.

由Toll樣受體3（TLR3）和Toll樣受體4（TLR4）介導AngII誘導的高血壓和心臟肥大[35].降低TLR4的表達，能夠減輕心臟纖維化程度及改善左心室重塑.TLR4/NF-κB介導的炎癥信號與左心室重塑的發生和發展有關[36].TLR3的激活會在小鼠中產生蛋白尿性高血壓、母體血管內皮功能障礙.母體細胞或胎盤細胞中TLR3的缺失顯著減輕了妊娠期高血壓（HTN-preg）導致的血壓升高和血管內皮功能障礙，而母體和胎盤細胞中TLR3的缺失則完全阻止了HTN-preg的發展.母體細胞和胎盤細胞中TLR3的激活在小鼠HTN-preg發生發展起關鍵作用[37].

核苷酸寡聚化結構域（NOD）樣受體（NLR）通過激活NF-кB信號通路誘導產生IL-1等促炎細胞因子.最具特征性的NLR是NLR家族蛋白3（NLRP3）炎性小體.抑制NLRP3炎性小體可有效減輕高血壓小鼠的血壓，并限制其腎臟炎癥，纖維化和功能障礙[38].

7 適應性免疫與高血壓

B細胞和抗體的作用在高血壓和自身免疫性疾病之間提供了強有力的聯系[39].抗原提呈細胞在高血壓中的重要作用是提呈抗原刺激，啟動免疫反應.高血壓患者的T細胞活化需要共刺激信號，阻斷CD80/CD86-CD28共刺激通路可以抑制高血壓發展[34].小鼠在AngII或亞硝基左旋精氨酸甲酯（L-NAME）加高鹽刺激下，會導致效應記憶T細胞形成.反復刺激時，這些T細胞被激活、增殖并遷移到腎臟和血管，分泌干擾素γ和IL-17A，導致高血壓[40].

激活的固有免疫系統和適應性免疫系統引起靶器官損傷和功能障礙，導致高血壓的發生發展以及并發癥.動脈高血壓與血管炎癥、血管細胞因子水平升高以及血管、腎臟和心臟中免疫細胞的浸潤有關.然而在高血壓中引發炎癥和免疫激活的機制尚未清楚.

未來的研究應進一步探索確定這些免疫細胞和免疫途徑在高血壓發展過程中激活的時間分布，和它發生在哪些器官和組織中，以及每條免疫途徑如何影響血管、腎臟、心臟和自主神經系統的血壓調節功能.