肥胖的發病機制以及藥物治療研究概況

徐春花 何卓俊 曾立 李庚喜 朱琪

肥胖是21世紀醫學的一個熱門詞匯，是由于機體攝入過量能量在體內轉變為脂質，脂質在體內蓄意堆積的結果，也是一種與生活密切相關的慢性代謝性疾病，因此肥胖又名代謝綜合征[1]。伴隨科技的不斷發展和工作節奏的加快，不規律的飲食與作息習慣以及運動質量的缺乏，導致肥胖在我們日常生活中越發常見。國際上對于肥胖的衡量規定了一個指標：體質指數(BMI)[2]。2003年中國規定了BMI大于24為超重，大于28為肥胖[3]。2013年《柳葉刀》發布的一份報告稱超過28%的中國成年男性和27%的成年女性體質量“超重”或“肥胖”[4]。而最近的流行病學調查數據顯示，目前我國BMI＞28 kg/m2的男女分別占被統計人群的17.10%和13.37%[5]，并且還呈現出明顯的上升趨勢。肥胖是一種獨立疾病，也是誘發2型糖尿病[6]、心腦血管疾病[7]及多種癌癥[8]的危險因素，WHO將其列為導致疾病負擔的十大危險因素之一[9]。

1 肥胖的發病機制與病因

1.1 生理原因

1.1.1 神經系統 下丘腦控制著機體的多項機能活動，并且與機體有著緊密的攝食調控[10]。脂肪組織能分泌一種名為“瘦素(Lepin)”的物質，瘦素的本質為一種蛋白質激素，先天性的瘦素缺乏將會導致嚴重早發性肥胖[11]。瘦素能夠與下丘腦內側的相關瘦素受體(LEPR)結合[12]，從而起到抑制食欲，增加能量消耗的作用。男女因性別不同而具有不同水平的性激素，因此體內的瘦素分泌代謝也存在異樣的差別[13]。前阿片黑素細胞皮質激素(POMC)突變會致使中樞黑素細胞皮質素的減少，也是導致早發性肥胖的常見因素[14]。復旦大學一研究發現G蛋白偶聯受體GPR45也是通過對POMC的調控來控制體內能量的代謝轉換，至此GPR45蛋白也是一種重要的調控機制[15]。參與肥胖的神經調節的物質還包括SIM1、NTRK2、BDNF、MC4R等等。這類信號物質通過參與瘦素的調控通路來控制食欲以及能量的消耗[16]。神經元纖毛和ALMS1 蛋白卻在機體的飽腹方面控制了肥胖，ALMS1蛋白也是導致肥胖綜合征的重要物質[17]。除了以上講述的下丘腦系統，另有調查發現海馬回和邊緣系統在肥胖調節相關機制中也起著重要作用[18]。

1.1.2 脂肪組織 脂肪組織導致的肥胖大多與能量代謝有關。人體內脂肪組織的存在形式分為兩大類，一類是通過三酰甘油的形式儲存起來白色脂肪組織(WAT)。而另一類是棕色脂肪組織(BAT)，與WAT恰恰相反，BAT是一類產熱器官，機體內存在著WAT和BAT共同調節著代謝平衡[19]。對于肥胖患者而言BAT有著更直接的關聯。有很多人攝入的食物和能量并不多，也有一定的運動強度，但是往往卻體脂含量偏高，這有很大可能歸結于BAT的功能障礙[20]。對于營養攝入而言，脂肪的攝入大于脂肪的氧化供能是導致肥胖的一條重要原因[21]。因此，機體內脂肪的平衡受攝入和氧化分解供能的共同調節。脂肪組織是一大儲存攝入和儲存能量系統，人體攝入的脂肪過多的話，一部分通過脂肪組織的神經負反饋調節來減少脂質吸收，一部分通過加強脂肪的氧化供能來加強分解。

1.1.3 胰島素信號通路及受損 胰島素信號通路是一項由多種信號分子互相促進激活且反應非常復雜繁瑣的信號通路系統[22]。其中磷酸酰基醇3激酶(PI3K)通路，是胰島素控制脂質和能量轉化代謝的主要途徑。磷酸化后的胰島素受體底物(IRS)可以與PI3K結合，進一步激活了下游AKT等通路產生下游反應[23]。也有研究發現肝臟產生的胎球蛋白A能夠抑制胰島素產生胰島素抵抗從而導致肥胖[24]。影響控制胰島素通路的因素還有很多：例如飽腹感可以負反饋調節胰島素分泌就是其中一點，胃腸道的原因、機體攝入高低熱量的物質等等都會影響機體的飽腹感[25]。

1.2 社會原因 有報道曾說在肥胖發生的因素中環境因素遠比遺傳因素重要[26]。隨著社會的發展，社會因素在導致肥胖原因中的比重越來越大。社會地位的提高，應酬的需求，社會壓力的增加，酗酒聚餐等活動的增加成了導致肥胖的罪魁禍首。肥胖所占比例與人群受教育程度，文化素養以及婚姻狀況之間存在著一定的比例關系。某些不同地區的理念(如：節儉因子理念)直接與肥胖比例掛鉤。早年的進食習慣也是影響肥胖的重要因素[27]。早期給予固體食物或者高脂食物容易導致脂肪組織的增生[28]。

2 藥物治療

2.1 西藥治療

2.1.1 利拉魯肽 利拉魯肽是一種GLP-1受體激動劑，主要通過作用于中樞及外周兩方面控制體質量，從而達到減肥的目的。而GLP-1受體廣泛分布于全身中樞神經系統、胃腸道、脂肪組織等多個器官及組織[29]。利拉魯肽一方面直接作用于攝食中樞，從而抑制食欲，減少攝食量。通過調節下丘腦內弓狀核飽食信號水平，使其飽食信號水平顯著增加，從而使飽腹感增加，減少熱量的攝入[30]。另一方面，它作用于胃腸道，將胃排空時間延遲、胃腸道蠕動延緩，且減少胃泌素分泌，增加機體飽腹感，降低飲食量的攝入；此外，它還能增加能量耗損，促進內臟WAT向BAT轉化，促進BAT產熱，從而促進能量的耗損[31]。還有報道[32]稱，利拉魯肽聯合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病能夠有效降低血糖，改善胰島β細胞功能，并可降低BMI和發生低血糖的風險。據一項隨機、雙盲、平行對照實驗研究表明，在輔助飲食控制外加運動相同的情況下，3 mg的利拉魯肽與安慰劑相比較，能更加顯著地降低體質量，經過32周的治療，患者達到減重≥5%及≥10%的兩組數據，均取得了明顯且有效的減肥目標(P＜0.001)[33]。但利拉魯肽存在嚴重的胃腸道反應，包括惡心、嘔吐等。由于絕大多數患者能建立耐受機制，且隨著治療時間的不斷延長，不良反應能夠逐漸減輕，甚至消除[34-35]。

2.1.2 奧利司他(Orlistat) 奧利司他是一種作用于非中樞神經系統的肥胖治療藥物。其僅對胃腸道起作用，通過與胃、胰脂肪酶的絲氨酸殘基聯系，抑制胃腸道內分化脂肪所必須脂肪酶的活性，從而阻止三酰甘油水解其為可吸收的游離脂肪酸和單酰基甘油酯，削減腸腔黏膜對膳食中脂肪(三酰甘油)的利用和吸收，最終促使脂肪由體內解除到體外[36-37]。大量的臨床試驗已表明，奧利司他具有很明顯的使機體體質量減輕的作用。Torgerson等[38]針對3 305名患者的隨機對照試驗顯示，對比于安慰劑，奧利司他能夠使肥胖患者患糖尿病風險減少37.3%(P＜0.01)，且經過4年隨訪，奧利司他組體質量平均減少5.8 kg，安慰劑組均勻削減3.0 kg(P＜0.001)。但Yancy等[39]的研究提示，低碳水化合物飲食的患者與服用奧利司他同時采用低脂飲食的患者相比，兩者的減重效果相仿，但奧利司他組患者血壓更高。一項Meta分析的統計結果表明，對比西方少數民族(比白種人肥胖發病率更高且不易得到控制)和白種人，使用西布曲明的少數民族患者體質量減少明顯少于白種人，但使用奧利司他的少數民族患者與白種人減重作用是相仿的[40]。此外，本品還可以降低糖尿病、高血壓、血脂異常等與肥胖癥相關因素的危險系數，且多見胃腸道不良反應。例如，服用奧利司他后胃腸道不良反應主要表現為便秘、腹痛、腹瀉、頭暈、月經紊亂、皮疹等，這與其抑制胃腸道脂肪酶活性的機制密切相關[41]；另外有研究表明，長期應用該類藥物(特異性胃腸道脂肪酶抑制劑)可能導致脂溶性維生素缺乏[42]；長期使用奧利司他可導致人體維生素諸如D、E、K等缺乏，如患者長期接受奧利司他治療，建議在用藥前后至少2 h補充多種維生素復合制劑[43]。

2.1.3 鹽酸芬特明(Phentermine) 鹽酸芬特明屬于去甲腎上腺素能再攝取抑制劑，能夠刺激交感神經系統釋放涉及調控食欲的神經遞質去甲腎上腺素，從而讓人產生抑制食欲和誘導飽腹感[44]。但鹽酸芬特明的常見神經過敏、多動、口干、失眠、便秘和頭痛等副反應，還可能誘發蕁麻疹。Equip[45]和Conquer[46]的隨機對照試驗表明，經過1年的治療，鹽酸芬特明(15 mg)聯合托吡酯(92 mg)用藥治療，相對安慰劑可以多減重9.3%和8.8%，但最常見異常、口干、便秘、味覺障礙和失眠等不良反應[47]。該藥與其他厭食藥(如芬氟拉明或右芬氟拉明)同用，有儀器心臟瓣膜缺損的報道[48]。另外鹽酸芬特明是一種間接作用的擬交感神經藥，與、右苯丙胺相似，其可能會與其他藥物發生相互作用。鹽酸芬特明在胃腸道易吸收，一部分以原形藥物，另外一部分以代謝產物經尿排泄[48]。本品作為厭食藥，適用于中-重度肥胖癥的短期治療[49-50]。

2.1.4 氯卡色林 氯卡色林是一種作用于中樞神經系統的藥物，5- 羥色胺受體(5-HT2C)是其特異性靶點，具有很強的控制食欲作用[51]。氯卡色林具有減肥作用，且對于心臟瓣膜和肺動脈無任何影響[52]。與別的減肥藥不同，氯卡色林在達到減肥效用的同時，并且還能夠對心率以及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平有一定程度的改善作用[53]。它的優勢并不僅僅是減肥療效，而是其具有比現有其他藥物更明顯的安全性[53]。此外，它對于2型糖尿病及有心血管風險因素人群也具有明確的益處，因此具有很好的市場前景[54]。

2.2 中藥治療 傳統中醫理論認為，肥胖與痰、濕、氣虛等有關。如《黃帝內經》云：“素嗜肥甘，好酒色，體肥痰盛”；另有一些醫者提出“肥人多痰濕”“肥白人多濕”“肥人沉困怠情是氣虛”等中醫理論[55]。因此，采用中藥減肥，應從益氣、健脾和化痰等途徑著手，利用中藥的優勢，通過益消瀉的方法，調整人體各器官恢復原有功能，提高人體內的能量代謝，促使人體內多余的脂肪轉化成能量，最終達到健康減肥的目的[56]。中藥通過祛濕制水、活血、健脾、行氣等方法，有助調理臟腑和內分泌，令身體氣血運行更佳，可將體內多余水分以及積聚于體內的代謝廢物和毒素排除，加速新陳代謝[57]。

中藥減肥，主要是利用中藥的特殊配方，從健脾、化痰、補氣的角度出發，通過調整人體的機能，排出人體多余的水分和加快脂肪的代謝，達到治療肥胖的目的。常用的減肥中藥有山楂、決明子、蒼術、女貞子等，這些都是很好的健脾胃祛濕的中藥。其中，山楂含山楂酸、鞣酸、皂甙、果糖、維生素C、蛋白質、脂肪油、氨基酸、酒石酸、檸檬酸、黃酮類、內脂、鮮脂酶、糖類及鈣、磷、鐵等，具有擴張血管、減輕心臟負荷、增加冠狀動脈血流量，改善心肌供血、供氧、緩解心絞痛，對胸悶、心悸有一定療效，通過對脾消食積從而使血脂降低，達到輕身減肥的功效[58]。《神農本草經》記載，決明子其性甘苦微寒，歸肝、膽、腎三經，有清肝明目，潤腸通便，降脂瘦身的功效[59]；蒼術中含有揮發油成分及蒼術醇、β- 桉葉醇等成分，具有很好的降血糖、降血脂及減肥等功效[58]；女貞子具有滋補腎肝，能降低三酰甘油和膽固醇，因此用于降脂減肥[58]。

另外，一些中藥復方也在肥胖以及肥胖并發癥的治療過程中顯示出良好的功效[60-61]。其中，防己黃芪湯，主治肌肉結實型肥胖癥；荷術湯，主治由肥胖引起的高血脂、高血壓；輕身一號，主治單純性肥胖癥；三花減肥茶，主治單純型肥胖癥；實消痞丸，主治高脂血癥型肥胖癥；還童茶，主治年老體弱肥胖癥；平陳湯，主治脾虛濕盛型肥胖病；消痰健脾湯，主治脾虛痰盛型肥胖癥；清宮仙藥茶，不僅能消脂減肥，還可用于治療單純性肥胖癥和高脂血癥。

2.3 中西藥結合治療 消脂方聯合二甲雙胍治療方案是將傳統中醫中藥理論和西醫西藥理論結合的臨床實踐[62-63]。近現代中醫理論中認為，脾虛陽痿和機體內痰液的瘀積是導致肥胖的首要因素。因此它的癥狀表現又與“濕及痰瘀”有關，與人體五臟密切相關。其治療的關鍵在于是否能疏肝活血、降濁化痰、健脾益腎。而消脂方中含有的大黃具有活血化瘀破積之功效；炒白術，陳皮等有健脾理氣，化痰作用；焦山楂制成紅曲，可健脾消食；澤蘭具有疏肝健脾功效；干姜素有溫通靜脈的奇用；何首烏更是解毒補腎妙藥；忍冬藤可用于疏風通絡，清熱解毒；知母和石膏能夠傾瀉火氣；黃連、黃芩兩者有清熱燥除濕氣的功效。通過各種藥物的配合使用，方能促進氣血旺盛，疏肝解郁和消除瘀血痰濁。而二甲雙胍可對抗人體內膽固醇的生物合成或儲存，降低機體內三酰甘油和總膽固醇的水平，從而逆轉脂肪肝等疾病。有研究表明[64-65]，二甲雙胍通過改變機體內的脂肪分布的方式，從而達到減少腹部脂肪堆積的功效，這對于治療腹部肥胖特別適合。由于其抑制胰島素的抵抗作用明顯，所以服用后可減少體內游離脂肪酸的形成，因此降低機體內的脂肪含量。

綜上所述，二甲雙胍聯合消脂方治療肥胖癥的應用效果確切，能夠有效將體質量控制住，使體脂減少，腰臀比改善，并且無明顯副作用，值得推廣使用。

3 總結和展望

肥胖患者如何通過減輕體質量，治療自身的肥胖，維持自身機體健康是一個極其復雜漫長的過程。盡管現代生活方式的調整對肥胖的長期療效并不明確，但總體來說，選擇并保持健康的生活方式，維持營養攝入與代謝的平衡仍是防治肥胖及其并發癥的基礎。近年來，多種減肥藥物的上市雖然增加了我們藥物治療的選擇性，但鑒于西布曲明等藥物的前車之鑒[66]，我們在治療肥胖的這條道路上，還需要花費更長的時間以及更多的循證醫學研究，來進一步對肥胖的藥物治療進行規范化處理。近期研究發現，腸道菌群參與調控機體能量代謝，腸道菌群失調容易導致機體發生肥胖，目前關于通過調控腸道菌群來減肥的研究常見各種文獻報道[67-68]。目前雖然基于中醫藥傳統理論治療肥胖在醫療界取得了不小成就，但我們還可以結合現代科學醫學理論，不斷深入研究主要減肥作用機制，為肥胖的治療開辟出安全有效的治療方案。