JNK信號通路在中醫(yī)藥治療糖尿病中的研究進(jìn)展*

王世偉

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津市 300193

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是威脅人類健康的主要病種，當(dāng)前我國糖尿病患者人數(shù)為1.2億，居全球首位。糖尿病是一種難以逆轉(zhuǎn)慢性疾病，其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，涉及多個因素。中醫(yī)藥是祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的瑰寶，在治療慢性、遷延性疾病中，發(fā)揮重要作用，表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。近年來眾多研究發(fā)現(xiàn)糖尿病與JNK信號通路密切相關(guān)[1]，在糖尿病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。本文在研讀近年來相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，綜述了JNK信號通路在中醫(yī)藥治療糖尿病方面的相關(guān)機(jī)制，為糖尿病的中醫(yī)治療提供參考。

1 JNK信號通路在糖尿病中的作用機(jī)制研究

胰島素β細(xì)胞功能障礙和外周組織的胰島素抵抗(Insulinresistance，IR)是誘發(fā)2型糖尿病的關(guān)鍵因素。通過有效的抑制JNK信號通路作用，可以達(dá)到降低炎性因子的表達(dá)，改善胰島β細(xì)胞和胰島素抵抗的目的，從而起到治療糖尿病及其相關(guān)疾病的作用。

C-Jun氨基端激酶(JNK)是有絲分裂原活化蛋白激酶(MAKE)的一種，有三種不同基因編碼的異構(gòu)體，分別為JNK1、JNK2、JNK3，三種基因在不同組織中廣泛表達(dá)[2]。當(dāng)細(xì)胞受到諸如前炎癥因子、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激等各種細(xì)胞因子和應(yīng)激刺激時，通過激活不同的有絲分裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases，MAPK)通路，特異性識別JNK上特殊位點(diǎn)的磷酸化，從而激活JNK，使之作用不同的底物，引起不同的細(xì)胞生理反應(yīng)，進(jìn)而廣泛參與細(xì)胞分化和凋亡、胚胎發(fā)育、免疫應(yīng)答反應(yīng)以和胰島素抵抗等多種生理病理過程之中[3]。

1.1 JNK信號通路作用于胰島β細(xì)胞凋亡 胰島β細(xì)胞凋亡會導(dǎo)致胰島素分泌不足，在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。糖尿病病人在高血糖和高血脂狀態(tài)下，其組織中長期過量的游離脂肪酸會誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致JNK信號通路的激活，進(jìn)而抑制胰島素生物合成以及干擾胰島素功能發(fā)揮[4]。研究發(fā)現(xiàn)，將分離的大鼠胰島細(xì)胞用雙氧水處理，使之處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，結(jié)果顯示JNK信號通路被激活，誘導(dǎo)胰島素基因轉(zhuǎn)錄因子(PDX-1)轉(zhuǎn)移至胞漿，胰島素基因表達(dá)水平降低，說明JNK對氧化應(yīng)激具有調(diào)節(jié)介導(dǎo)作用[5]。除此之外，細(xì)胞因子白介素可特異性激活JNK信號通路，造成胰島β細(xì)胞死亡。目前，JNK介導(dǎo)β細(xì)胞凋亡的信號通路有3條：一是通過調(diào)節(jié)下游凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)介導(dǎo)的死亡受體途徑；二是線粒體途徑，主要通過直接調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)凋亡活性家族BH-3 only、Bcl-2等的活性；三是通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊蛋白反應(yīng)而介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)凋亡途徑[6]。

關(guān)于JNK信號通路介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的研究逐漸深入，JNK作為一種促凋亡信號，可能因上游刺激源及下游分子的不同而導(dǎo)致介導(dǎo)的凋亡機(jī)制和途徑的不同。因而，需要更進(jìn)一步探究JNK信號通路與細(xì)胞凋亡的具體發(fā)生機(jī)制，以便為病理研究奠定基礎(chǔ)。

1.2 JNK信號通路作用于胰島素抵抗 胰島素對血糖的調(diào)控主要包括兩個方面，一是增加細(xì)胞膜的通透性，促進(jìn)骨骼肌、心肌及脂肪組織攝取葡萄糖；二為減少血糖來源，抑制肝臟的糖原分解及糖異生。當(dāng)此調(diào)控作用減弱時，即稱為胰島素抵抗。胰島素抵抗主要表現(xiàn)為機(jī)體胰島素敏感性下降，多由遺傳因素和環(huán)境因素造成，當(dāng)胰島素敏感性下降時，為了達(dá)到細(xì)胞、組織或器官具有正常反應(yīng)，就需要分泌超過正常量的胰島素，在細(xì)胞水平上，胰島素抵抗主要體現(xiàn)為胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力不足。胰島素抵抗是2型糖尿病重要發(fā)病機(jī)制之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織分泌的游離脂肪酸(FFA)、腫瘤壞死因子TNF-α和抵抗素均參與胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，而TNF-α和FFA均為JNK的激活劑，說明JNK在胰島素抵抗中起到關(guān)鍵作用[7]。

2 JNK信號通路參與中藥治療糖尿病及并發(fā)癥的研究

2.1 中醫(yī)藥通過JNK信號通路影響血糖代謝 中藥經(jīng)方驗(yàn)方在糖尿病的臨床治療中發(fā)揮重要作用，其主要治療理念是益氣養(yǎng)陰、解毒、活血、通絡(luò)等。消渴靈具有補(bǔ)陰益氣、行氣通瘀、清熱化痰的作用功效，臨床療效顯著。研究證實(shí)消渴靈通過抑制JNK信號通路活化，降低氧化應(yīng)激水平，保證胰島細(xì)胞的正常增殖分化及胰島素的正常分泌，從而起到降低血糖水平、治療糖尿病的作用[8]。丹蛭降糖膠囊能有效抑制JNK磷酸化水平，上調(diào)胰島素及PDX-1的表達(dá)，進(jìn)而抑制JNK信號傳導(dǎo)，從而保護(hù)胰島功能，起到改善血糖水平的作用[9]。解毒通絡(luò)調(diào)肝方是從肝論治消渴的代表方劑，其以“絡(luò)病”與“毒邪”理論為基礎(chǔ)，“毒損絡(luò)脈”為病機(jī)要點(diǎn)，可通過抑制IRE1/JNK信號通路，改善胰島素抵抗和胰島細(xì)胞凋亡情況，從而起到改善血糖水平的作用[10]。

現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，傳統(tǒng)中藥提取物也可以通過JNK信號通路影響血糖代謝。桑葉提取物被實(shí)驗(yàn)證明，對有毒化學(xué)物質(zhì)和高能量飲食誘導(dǎo)大鼠的高血糖及胰島素敏感性恢復(fù)具有潛在保護(hù)作用，其相關(guān)作用機(jī)理可能與上調(diào)肝臟中JNK和其他相關(guān)蛋白的磷酸化以促進(jìn)IRS-1磷酸化有關(guān)[11]。

2.2 中醫(yī)藥通過JNK信號通路影響糖尿病并發(fā)癥

2.2.1 糖尿病下肢血管動脈硬化：糖尿病患者下肢血管動脈硬化性病變是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，其嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量，該并發(fā)癥是造成糖尿病患者死亡與傷殘的主要原因。武海闊等[12]在實(shí)驗(yàn)研究過程中發(fā)現(xiàn)，桃仁具有改善糖尿病股動脈纖維病變的作用，其具體作用機(jī)制可能是通過降低JNK1蛋白的生成與表達(dá)，抑制JNK1基因的表達(dá)，從而達(dá)到抑制股動脈纖維化形成，抑制糖尿病下肢血管病變進(jìn)一步發(fā)展的目的。

2.2.2 糖尿病腎病并發(fā)癥：糖尿病腎病是嚴(yán)重的糖尿病微血管病變，是發(fā)展為終末期腎病的主要原因之一。糖尿病腎病的病變機(jī)制尚未明確，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)可能與腎臟系膜基質(zhì)沉積和腎小球系膜細(xì)胞增殖纖維化有很大的相關(guān)性[13]。腎小球足細(xì)胞的損傷凋亡受到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的控制，這可以導(dǎo)致腎小球過濾屏障結(jié)構(gòu)的改變，最終形成蛋白尿并導(dǎo)致腎功能不全。經(jīng)過通路研究發(fā)現(xiàn)長時間或者過度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以激活I(lǐng)RE1α-JNK通路，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

帥瑜[14]選用有益氣養(yǎng)陰作用的當(dāng)歸補(bǔ)血湯，在對糖尿病腎病大鼠實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以抑制腎臟組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，抑制高糖下腎臟組織IRE1α-JNK通路的表達(dá)，從而使高糖下的腎臟損傷減輕。鄧文榮等[15]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)姜黃素可能通過調(diào)節(jié)JNK通路而降低DKD大鼠腎臟硬化應(yīng)激損傷及纖維化進(jìn)展，從而保護(hù)大鼠的腎功能。

降糖消渴顆粒對糖尿病小鼠的腎臟也具有一定的保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能是通過抑制糖尿病氧化應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)而抑制腎臟JNK信號通路的應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮保護(hù)腎臟濾過屏障結(jié)構(gòu)和腎功能的完整性的作用，從而延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。張杰等[16]選用的通絡(luò)保腎復(fù)方通過抑制糖尿病大鼠腎臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的JNK信號通路發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用。

2.2.3 糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥：糖尿病視網(wǎng)膜病變早期最主要的病理表現(xiàn)形式是視神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，參與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生與發(fā)展[17]。菩人丹超微粉是由苦瓜、丹參、人參、制首烏、葛根、水蛭組成的中藥復(fù)方，方中苦瓜清熱解郁；人參、丹參、葛根生津益氣活血；制何首烏補(bǔ)益精血。諸藥合用，具有益氣養(yǎng)陰清熱、活血化瘀祛痰的功效。菩人丹超微粉能有效改善大鼠視網(wǎng)膜的形態(tài)結(jié)構(gòu)，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)量，下調(diào)p-JNK在大鼠視網(wǎng)膜中的表達(dá)，表明菩人丹超微粉可使 p-JNK活化受阻，通過抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡從而發(fā)揮對糖尿病視網(wǎng)膜損傷的保護(hù)作用[18-19]。

2.2.4 難愈合性創(chuàng)面：祛瘀生肌中藥對糖尿病難愈合性創(chuàng)面進(jìn)行修復(fù)治療，發(fā)現(xiàn)祛瘀生肌中藥具有調(diào)控MAKP 通路的作用，進(jìn)而促進(jìn)糖尿病潰瘍創(chuàng)面愈合，其作用機(jī)制可能與下調(diào)JNK等相關(guān)調(diào)節(jié)因子的表達(dá)有關(guān)[20]。

2.2.5 糖尿病周圍神經(jīng)病變：糖尿病條件下發(fā)生的高血糖狀態(tài)，被認(rèn)為是引發(fā)糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)的主要原因，氧化應(yīng)激及氧化還原敏感性信號途徑的異常激活導(dǎo)致了DPN的發(fā)生。有研究表明，JNK的磷酸化與DPN引起的神經(jīng)病理性疼痛有較強(qiáng)的相關(guān)性[21-22]，郭宇鑫等[23]通過糖絡(luò)寧對DPN大鼠坐骨神經(jīng)細(xì)胞中絲裂原活化蛋白激酶(MAPKS)信號通路以及核因子κB(NFκB)信號通路的調(diào)節(jié)作用展開實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明糖絡(luò)寧可以降低p-JNK蛋白表達(dá)，抑制 MAPKS信號通路，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)從而起到避免神經(jīng)損傷的作用。

3 展望

中醫(yī)藥以其多靶點(diǎn)、低毒性的優(yōu)勢在調(diào)控信號通路方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢，一些中藥單體、提取物或者中藥復(fù)方均可以通過多靶點(diǎn)的調(diào)控來有效地治療糖尿病。然而，國外關(guān)于藥物機(jī)制的研究已深入到分子機(jī)制層面。縱觀相關(guān)中醫(yī)藥研究，仍存在基礎(chǔ)研究薄弱，研究技術(shù)滯后的問題，且大部分研究僅局限于臨床療效觀察，對其作用機(jī)理鮮有報(bào)道。中醫(yī)藥治療糖尿病的研究尚屬于表淺階段。

目前關(guān)于JNK信號通路與糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道眾多，諸多研究發(fā)現(xiàn)，通過有效抑制JNK信號通路作用，可以達(dá)到降低炎性因子的表達(dá)，改善胰島β細(xì)胞和胰島素抵抗的目的，從而起到治療糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的作用。關(guān)于這方面的研究已成為糖尿病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。因此，中醫(yī)藥的研究內(nèi)容有望在多方面展開，加大研究深度，開展廣泛臨床研究，加強(qiáng)統(tǒng)計(jì)分析工作，爭取更加高質(zhì)量、高效率的深入闡明中醫(yī)藥治療糖尿病的分子機(jī)制。