化療惡心嘔吐治療的研究進展

葛婷，周建偉，劉志勇，潘龍賜

(復旦大學附屬中山醫院青浦分院中醫科，上海 201700)

2019年中國癌癥中心統計數據顯示，目前我國居民死亡的首要原因是癌癥，且癌癥的病死率呈現逐年上升態勢，預計到2030年我國因癌癥死亡的人數將達到1 200萬以上[1]?？v觀國內外癌癥的治療手段，主要包括手術治療、放化療、靶向療法和免疫治療等。雖然科學技術已取得了很大進步，但化療仍是癌癥治療的主要手段，且術后化療在臨床中也占有重要地位，其目的是徹底治療、避免復發，提高患者的治愈率和生存率。同時，化療的治療周期長，導致的不良反應也不容忽視，不良反應可導致癌癥患者焦慮、抑郁等情緒，影響患者的生活及康復。研究發現，患者的焦慮、抑郁等情緒會對患者機體的神經內分泌免疫功能產生嚴重的影響，降低機體的免疫能力，促使細胞惡變或激活不活躍的癌細胞，嚴重影響療效，此外，化療實施的中斷也會影響療效[2]。處于化療期的肺癌患者，不僅要經歷對癌癥的恐懼，還會因胃腸道反應(惡心嘔吐)而產生負面情緒?；熛嚓P惡心嘔吐等不良反應往往導致患者對化療的依從性降低，據統計，約20%的患者會因此而拒絕進一步化療[3]。因此，在癌癥的化療過程中，減輕惡心嘔吐的程度十分必要。現就化療惡心嘔吐治療的研究進展予以綜述。

1 惡心嘔吐機制

1.1化療藥物 當化療藥物在患者腸腔集聚時，藥物可刺激腸嗜鉻細胞釋放5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等神經遞質，與腹腔迷走神經傳入神經末梢上的5-HT3受體結合，進而產生神經沖動，迷走神經將神經遞質傳遞至延髓孤束核，進一步投射到腦干延髓網狀結構背外側的嘔吐中樞，引起嘔吐[4-6]。

1.2精神層面 精神緊張所致的條件反射直接刺激大腦皮質及邊緣區導致嘔吐。位于第四腦室底尾緣后孔區的化學感受器觸發區(chemoreceptor trigger zone，CTZ)缺乏血腦屏障，因此，類似于左旋多巴、強心苷等化學藥物及內生代謝產物均可通過血液或腦脊液直接刺激CTZ誘發嘔吐[4-6]。此外，由于CTZ含有多種相關神經遞質受體，因此腸道分泌的多肽類神經遞質(主要包括5-HT3、血管緊張素、多巴胺、胃泌素)也可以通過刺激CTZ導致嘔吐[7]。

2 惡心嘔吐的治療方法

隨著癌癥治療的發展，惡心嘔吐的治療方法也在發展，目前臨床上仍以藥物治療為主。惡心嘔吐的治療藥物種類繁多，包括皮質激素類、苯甲酰胺類、抗膽堿類、丁酰苯類以及5-HT3受體拮抗劑等，不同惡心嘔吐治療藥物的止吐機制也不同，最常見的是通過抑制腦內的化學感受區防止或緩解惡心嘔吐[4-8]。

2.1藥物治療 目前對于化療后急性嘔吐的患者主要應用選擇性5-HT3受體拮抗劑和神經激肽1受體拮抗劑治療[8]。國外用藥指南推薦，對于化療可能導致的中等程度的嘔吐，使用5-HT3受體拮抗劑+皮質類固醇類藥物止吐；對于化療導致的高等程度的嘔吐，可予5-HT3受體拮抗劑+神經激肽1受體拮抗劑+皮質類固醇類藥物治療，因此5-HT3受體拮抗劑和神經激肽1受體拮抗劑是預防化療相關惡心嘔吐的用藥標準[9]。西藥在治療化療相關惡心嘔吐方面具有顯著療效，特別是急性嘔吐，但由于西藥大多價格昂貴且不良反應較多，往往患者難以接受[10]。另有研究表明，葡萄汁、芳香療法、音樂療法以及肌肉放松療法均可減輕化療患者惡心嘔吐的程度[11-13]。通過對托烷司瓊臨床藥效學、不良反應等藥理學臨床應用價值的研究，發現托烷司瓊在抑制腫瘤化療引起的惡心嘔吐中效果顯著[14-15]。

2.1.1托烷司瓊治療惡心嘔吐的作用機制 近年來，臨床上針對惡性腫瘤化療產生的惡心嘔吐等不良反應將5-HT3受體拮抗劑作為主要用藥，而托烷司瓊是常用的5-HT3受體拮抗劑之一[16]。5-HT3受體拮抗劑可通過雙重阻斷作用高效預防癌癥化療所致的惡心嘔吐，同時也可抑制放療所致的惡心嘔吐[17-18]。這是因為5-HT3受體拮抗劑對外周和中樞神經系統高選擇性的拮抗作用，阻斷了嘔吐反射中化學物質的傳遞，而且還能直接阻斷中樞神經系統的信號傳導作用，進而達到治療惡心嘔吐的目的[19-21]。托烷司瓊止吐的原理是選擇性地阻斷外周神經元的突觸前受體，阻斷5-HT3受體，抑制了嘔吐反射，阻斷中樞神經系統5-HT3受體，抑制了迷走神經，因此托烷司瓊主要是通過對中樞神經系統和外周神經5-HT3受體的抑制作用阻斷嘔吐感應過程中化學神經遞質的傳遞，達到抑制化療和放療所致惡心嘔吐的目的[22-24]。另外，不同劑量的托烷司瓊對惡心嘔吐的療效也有很大差異。有研究表明，5 mg和10 mg的托烷司瓊抑制術后惡心嘔吐的效果均較好，且兩者間無顯著差異[25]。還有學者比較了托烷司瓊和昂丹司瓊、甲氧氯普胺等治療惡心嘔吐的效果，結果發現，托烷司瓊的效果最為顯著[26-27]。

2.1.2托烷司瓊治療惡心嘔吐的臨床應用 選擇具有較好療效的止吐藥物是目前癌癥化療治療中的重點之一。對托烷司瓊的臨床藥效學、不良反應等藥理學臨床應用價值的研究顯示，其抑制腫瘤化療引起的惡心嘔吐的效果顯著[14-15]。彭章龍等[28]研究表明，托烷司瓊術前給藥能較好地預防患者的術后惡心嘔吐；劉垠岐[29]研究發現，托烷司瓊可防治乳腺癌化療后的惡心嘔吐，同時，選擇合適的劑量也至關重要。托烷司瓊在臨床上對多種病癥產生的惡心嘔吐具有治療作用，且效果顯著，但同時也會產生不良反應，嚴重時會對機體健康產生巨大的威脅，而且價格昂貴，會給患者造成一定的經濟負擔。因此，新藥物的研發仍十分必要。隨著科學技術的發展，尋找新型止吐藥物是現代醫學的主要方向之一，希望能夠最大限度地減少藥物的使用，并獲得良好的療效，保證臨床用藥的合理性和經濟性的統一。

2.2中醫治療 臨床研究表明，中醫外治法可有效降低化療相關惡心嘔吐的發生率，改善患者生活質量，延長生存時間[30]。以中醫經絡理論為指導，通過刺激穴位達到刺激經絡的目的，以調整陰陽，益氣養血，調理臟腑，改善人體功能狀態。中醫治療方法主要包括針灸法、穴位敷貼及按摩、穴位注射、耳穴法等[12-15]。目前，中藥穴位敷貼治療惡心嘔吐備受關注，對化療產生的惡心嘔吐具有一定的療效。

2.2.1中藥穴位敷貼治療惡心嘔吐的臨床應用 穴位敷貼療法體現了中醫內病外治的思想，以經絡和穴位為載體及通道，使藥物直接作用于相關臟器，由于經絡和穴位對藥物的外敏性和放大效應，中藥和經絡相結合后，使中藥滲透至經絡和穴位，達到疊加放大的效果[8,10]。

中藥敷貼治病的起源很早，原始社會人們便用樹葉、草莖等涂敷外傷。穴位敷貼療法是一種中醫外治法，清代吳師機在《理墻駢文》中談到“切于皮膚，徹于肉里……并隨其用藥，能怯邪、拔毒氣以外出，抑邪氣以內清”[3]。徐靈胎的《醫學源流論》中也有“湯藥不足盡病，用膏帖之，閉塞其氣，使藥性從毛孔而入腠理，通經貫絡”[3,6]。這些均表明了穴位敷貼的效果顯著、應用廣泛。

隨著科學技術的發展，穴位敷貼因其獨特的療法和良好的療效備受關注。例如，吳加花等[31]研究發現，穴位敷貼法在防治乳腺癌化療所致惡心嘔吐等不良反應中具有較好的臨床療效。不僅在治療惡心嘔吐方面，穴位敷貼在其他方面(如哮喘、腦卒中)也有很好的臨床應用。馬姿[32]研究表明，穴位敷貼療法緩解膽結石患者術后惡心嘔吐的效果良好；汪仕千[33]研究發現，中藥穴位敷貼對外科全身麻醉術后惡心嘔吐的療效顯著。

中藥穴位敷貼治療惡心嘔吐作用廣泛、安全有效，且價格低廉，且不良反應小。但中藥穴位敷貼也有一定的局限性，如見效慢、治療周期長、需要患者長期配合，因此對于一些急、重患者并不適用。

2.2.2中藥穴位敷貼治療惡心嘔吐的作用機制 現代研究表明，穴位敷貼藥物的吸收不需要經過肝臟代謝，因此不會引發肝臟和消化系統的不良反應，且該療法不僅能夠保證藥物的吸收率，而且藥效維持時間長[9,11]。中藥穴位敷貼的作用機制包括：①穴位的刺激與調節作用；②藥物吸收后的藥效作用，藥物從基質中釋放，穿透角質層屏障，通過表皮和真皮被血管吸收進入人體血液循環，產生全身作用；③兩者的綜合疊加作用[31,33]。根據穴位敷貼的作用機制選取的神穴、天樞穴(雙側)、中脘和關元穴均是中醫治療消化系統疾病的常用穴位，能改善患者惡心嘔吐癥狀。對穴位敷貼藥物的吸收途徑主要有3種：①透皮吸收系統；②水合作用；③神經傳導。透皮吸收系統使藥物透過主要屏障皮膚，通過擴散作用透過角質層，滲透至真皮層，再通過循環作用到達相應器官起作用[10,12-13]。水合作用首先需要形成一種密閉的狀態，使角質層含水量增加，膨脹成多孔狀態，致毛孔開放，使藥物擴散滲透進入機體[11,14]。與周圍組織相比，經絡穴位神經傳導的電阻低、電容大，且含有豐富的神經束、神經叢和神經末梢等，受到刺激可以傳至相應感受器，從而調節各組織器官的功能，進而增強機體的抗病和修復能力[12,15-16]。

2.3中藥穴位敷貼聯合托烷司瓊治療化療惡心嘔吐 由于導致嘔吐的原因不同，故嘔吐程度也存在很大差別，而不同程度嘔吐對機體產生的影響也有很大差異。輕微嘔吐對機體一般不會產生危害，嚴重嘔吐對機體的影響可能較為嚴重。例如，嘔吐可引起機體內的電解質失衡，導致心律失常、窒息等，嚴重者還會威脅到生命安全，而且長期嘔吐對身體健康極為不利，可能導致貧血、生長發育停滯等[4,28]。由此可見，嚴重或長期的惡心嘔吐不僅會使患者的心理防線崩潰，也會損害患者的身體健康。研究發現，使用單一藥物止吐的效果不甚滿意，因此聯合應用止吐藥物已成為臨床治療的焦點[28]。

3 中藥穴位敷貼聯合托烷司瓊的優勢及前景

3.1中藥穴位敷貼聯合托烷司瓊的理論基礎 中藥穴位敷貼聯合托烷司瓊治療化療惡心嘔吐具有較高的應用價值。穴位敷貼是中醫中藥中的治療方法之一，而中醫中藥價格低廉、不良反應小、相對安全，應用較為廣泛。目前，針對化療引起的惡心嘔吐臨床上最常見的是5-HT3受體拮抗劑和地塞米松的聯合應用[16,29]。研究表明，地塞米松能夠減少術后惡心嘔吐的癥狀，聯合使用其他止吐藥效果更佳[22,29-30]。但地塞米松的使用對患者的機體有一定的刺激作用，長時間使用有一定的危害。此外，托烷司瓊與其他藥物(如帕洛諾司瓊、阿瑞匹坦)的聯合較單一用藥的效果顯著，但不良反應也較多[25]。因此，尋找一種效果好、不良反應小的聯合用藥方法迫在眉睫。綜合比較多種聯合用藥的效果，穴位敷貼在臨床上具有不可取代的優勢。例如，化療后穴位敷貼可以減輕消化道反應；在過敏性哮喘治療中穴位敷貼也有良好的治療效果；在腦卒中的偏癱治療中，穴位敷貼聯合電針的治療效果較為理想等[27-28]。此外，穴位敷貼療法聯合托烷司瓊抗嘔吐的治療效果更為顯著。沈梅和郁峰[34]研究表明，采用穴位敷貼聯合托烷司瓊能有效改善結直腸癌化療所致的惡心嘔吐，改善患者的食欲，提高生活質量。還有研究表明，在乳腺癌化療后惡心嘔吐的抑制用藥中，穴位敷貼聯合托烷司瓊較單一穴位敷貼或托烷司瓊的療效更顯著，可明顯改善患者的生活質量[30]。已有研究表明，在惡性腫瘤的治療中，穴位敷貼聯合托烷司瓊抑制化療惡心嘔吐的效果顯著[31]。

3.2中藥穴位敷貼聯合托烷司瓊的應用前景 與中藥穴位敷貼、托烷司瓊以及其他聯合用藥療法相比，采用中藥穴位敷貼聯合托烷司瓊治療化療后惡心嘔吐的效果最為可靠。中藥穴位敷貼聯合托烷司瓊法利用中醫內病外治的思想，以經絡和穴位為載體及通道，達到治療的目的，而托烷司瓊(一種受體拮抗劑類藥物)，因其高效的神經選擇抑制作用在臨床上可很好地治療化療所致惡心嘔吐等不良反應。中藥穴位敷貼和托烷司瓊治療惡心嘔吐的機制不同，兩者相輔相成，最終達到治療目的，較單一治療能夠更全面、快速地達到治療效果。

4 小 結

隨著醫療技術的發展以及化療藥物的更新，化療已成為有效且普遍的腫瘤治療方式。但化療的不良反應較大，特別是惡心嘔吐癥狀更為顯著，在增加患者痛苦的同時，還影響患者情緒，進而影響化療效果。因此，尋求一種改善或降低嘔吐癥狀的治療方式成為關注的焦點。中醫學以辨證論治、整體調節、三因治宜為特色，以可靠的長遠療效、價格為優勢，在防治化療期間的不良反應方面效果顯著。中藥穴位敷貼聯合托烷司瓊治療化療惡心嘔吐有良好的臨床應用前景。