冠狀動脈微循環功能障礙無創性定量評估的研究進展

于海源，杜國慶

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院超聲醫學科，哈爾濱 150001)

冠狀動脈微循環對冠狀動脈血流的代謝調節起著關鍵作用。其調節機制十分復雜，當調節機制發生異常時，稱為冠狀動脈微循環功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)。研究表明，約60%的缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病患者會發生CMD[1]。而對于急性心肌梗死患者行經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)后，即使相關的梗死冠狀動脈及時得到血運重建，但仍有約50%的患者存在CMD[2]。所以及時、準確地診斷和治療CMD可以進一步減少不良心血管事件的發生，提高患者生存率和改善生活質量。但冠狀動脈微循環在冠狀動脈造影中不能顯示且具有復雜的調控機制，因此準確評估CMD成為亟待解決的問題。目前，冠狀動脈血流儲備分數(fractional flow reserve，FFR)和微循環阻力指數(index of microcirculatory resistance，IMR)為有創性定量評估冠狀動脈微循環的主要方法[3]。然而，測量FFR和IMR的操作復雜、專業性強，臨床應用具有一定的局限性。隨著技術的不斷進步和發展，無創性定量評估負荷狀態和靜息狀態下的心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)被證明在診斷CMD中具有良好的準確性和預后價值[4]。尤其是將機器學習與影像診斷相結合，為臨床準確無創性定量評估心肌微循環提供了更多可能。現就無創性定量評估心肌微循環的技術予以綜述，以為臨床治療提供新思路。

1 放射性示蹤劑成像

選取理想的放射性核素標記的示蹤劑，構建合理的MBF動態成像模型，可以評估冠狀動脈微循環血流灌注情況且具有很高的敏感性。近年來，正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography，PET)和單光子發射計算機斷層顯像(single photon emission computed tomography，SPECT)利用放射性示蹤劑無創性定量評估MBF，從而能夠準確、客觀地判斷冠狀動脈微循環灌注情況和功能障礙，使心肌灌注成像越來越具有臨床應用價值。

1.1PET 近年來，15O-H2O-PET被認為是無創性定量評估MBF和心肌血流儲備的金標準。心肌血流儲備為負荷狀態的MBF與靜息狀態MBF的比值，也稱為冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)。負荷顯像通常采用藥物負荷，如靜脈注射腺苷或雙嘧達莫等[5]。雖然運動負荷更有利于心血管疾病的風險評估，但是所需時間長，受需要實時采集技術的限制，并不適用于負荷PET心肌灌注成像。目前，廣泛應用的放射性示蹤劑包括82Rb、13N-ammonia和15O-H2O，18F-flurpiridaz也被應用于定量MBF，但18F-flurpiridaz處于美國食品藥品管理局批準的Ⅲ期試驗階段，尚不能臨床常規使用[6]。在靜息和負荷狀態下，PET通過識別心肌細胞攝取的示蹤劑，對具有放射性的物質持續監測，并應用示蹤動力學模型和操作方程實現對MBF的測量[7]。其中，在靜息狀態下MBF的正常范圍為0.6～1.2 mL/(g·min)，而負荷狀態下為1.8～2.0 mL/(min·g)[8]。Feher和Sinusas[9]對近3 500名健康人群進行研究表明，當存在CMD時，負荷狀態下的MBF和CFR普遍降低。Graf等[10]研究表明，CMD患者在負荷狀態下整體MBF為2.15 mL/(g·min)，CFR<2.5。Bergmann等[11]通過臨床試驗得出，CFR<2.5可以作為診斷CMD的截斷值。在后期的其他研究中，仍采用CFR<2.5作為缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病患者診斷CMD的標準。

有研究表明，FFR與CFR存在很強的相關性，當FFR和CFR均正常時，可以認為不存在心外膜疾病和CMD，但如果兩者均降低，則說明存在心外膜動脈疾病和可能存在CMD[8]。而PET定量評估心肌血流的預后價值已被證實。與CFR>2的心肌梗死患者相比，CFR<2的患者發生遠期心血管不良事件的概率更高[12]。在糖尿病患者中，當CFR<1.6 時，認為存在CMD現象，且與死亡率增加有關[13]。此外，在臨床實踐中用于變量整合，識別PET心肌灌注成像的機器學習對于預測會發生心肌缺血和不良心血管事件的患者是可行和適用的[14]。

雖有證據表明，PET對CMD的評估廣泛適用于臨床[15]。但由于多種因素(外部因素有不同PET的成像技術差異、示蹤劑和建模的選擇等；內部因素有年齡、性別和血流動力學因素等)可能影響負荷狀態下的MBF變化，同時PET操作過程復雜和高昂的成本，使其在臨床應用受限。

1.2SPECT 雖然PET定量評估MBF已成為心血管風險分層和評估冠狀動脈微血管疾病的可靠方法，但由于PET系統和正電子放射性示蹤劑成本昂貴、醫院配置率低等原因，其廣泛使用受到一定限制。而SPECT心肌灌注成像在臨床和科研工作中更容易獲取，故應用SPECT測定MBF和CFR更具有推廣價值。傳統SPECT利用動態平面采集與靜態SPECT采集結合法進行定量分析MBF，但其前提條件為對心肌血流首過分析時，顯像劑能夠滯留于心肌組織無再循環[16]。而這種假設在負荷狀態冠狀動脈血流量較高的情況下，滯留于心肌的顯像劑含量較低，故導致SPECT的CFR顯著低于PET[17]。Wells等[18]在專門用于心臟的SPECT系統上配備了新型的碲鋅鎘(cadmium zinc telluride，CZT)固態半導體探測器，并采用了動態SPECT采集法[19]。結果顯示與傳統SPECT相比，CZT系統的靈敏度提高了4～10倍，并能提供更高的空間分辨率和能量分辨率，極大地縮短了成像時間及減少需要滯留于心肌組織顯像劑的劑量，可精確定量MBF及CFR。有研究將用99mTc-甲氧基異丁基異腈標記的顯像劑測得的定量結果與PET的結果進行比較發現，兩者所測 CFR差異無統計學意義，但整體及左前降支、左旋支支配的心肌區域靜息及負荷狀態MBF前者均高于PET測量值[20]。一項小樣本量研究表明運動負荷狀態下，CZT-SPECT測得有冠心病危險因素的MBF和CFR的中位數分別為2.40 mL/(g·min)和2.44，而82Rb-PET測得MBF和CFR的中位數分別為1.94 mL/(g·min)和1.99[21]。如果排除冠狀動脈心外膜大血管梗阻狹窄后，CFR降低基本判定由CMD造成，這也是CFR診斷CMD的前提。SPECT的最新發展為動態數據集和人工智能技術的結合，其為MBF的定量評估提供了更多選擇[22]。

雖然目前在動態SPECT方面取得了一些進展，但仍存在一些技術問題，阻礙了SPECT在定量評估冠狀動脈微循環灌注成像中的廣泛應用。且相較PET不斷地對散射和衰減進行校正，動態SPECT中并不常規進行這些校正，因此其結果的可信度需進一步證明[23]。

2 心臟磁共振成像

心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance，CMR)的應用不如SPECT廣泛，但因具有較高的時間分辨率、空間分辨率和無電離輻射等優點，CMR心肌灌注成像已有了很大進展。與采用三維穩態進動脈沖序列的1.5 T磁共振相比，采用FLASH序列的3.0 T磁共振，利用自由呼吸法，可顯著提高空間分辨力[24]，并可以全心冠狀動脈成像，以解決多血管疾病、微血管功能障礙或兩者結合的問題。在臨床工作中，CMR主要根據視覺和半定量評估心肌灌注情況。隨著CMR數據采集、重建和處理技術的進步，定量評估冠狀動脈疾病取得了一定進展，且定量分析結果較半定量或定性分析結果具有更高的臨床預測價值[25-26]，但目前對CMD的定量評估研究較少，仍處于探索階段。CMR常應用的建模技術是利用區間動力學或反褶積方法來量化MBF，其中費米函數模型得到廣泛應用，并提供了較高的精確度。與手動量化相比，自動體素量化更快捷，但準確性兩者無明顯差別。一項研究證明，存在CMD的患者負荷狀態MBF為1.5 mL/(g·min)，CFR<1.4時可以準確診斷出CMD，且與IMR顯著相關[27]。Kotecha等[28]研究表明，當不存在明顯灌注缺損，整體MBF>2.25 mL/(g·min)時，可以認為不存在CMD；而當負荷狀態的整體MBF為2.03 mL/(g·min)時，可以認為存在CMD。雖然大多數CMR定量成像聚焦于冠狀動脈阻塞引起的心肌缺血，但CMD將是CMR研究的重點。高分辨率、逐像素級自動量化能使MBF逐像素測量，使微血管疾病與阻塞性疾病區分成為可能。機器學習在CMR心肌灌注成像中能提高量化的準確性，與欠采樣方法一起，可減少圖像采集和重建的時間[29]。

CMR評估CMD的局限性包括長期的脫機處理和造影劑的安全問題，如腎源性系統性纖維化導致肌酐清除率降低的患者不能使用相關的造影劑。然而，CMR的新技術證明不用造影劑也可以診斷CMD，但這項技術仍需大樣本的臨床試驗證實[30]。

3 多層螺旋CT

CT無創冠狀動脈造影在臨床得到廣泛應用，但CT評估心肌缺血的能力有限，所以CT心肌灌注成像并不常用于臨床。目前，256排和320排CT能夠在一次心跳中成像完整的心臟，霍恩斯菲爾德單位的圖像衰減與心肌造影劑濃度之間呈線性關系，且動態CT灌注成像有較高的空間分辨率，時間分辨率亦可以通過更高的旋轉速度、雙源CT或在圖像重建期間采用后采集算法得以提高，所以CT定量評估MBF成為可能，也可以評估冠狀動脈閉塞患者的CMD[31-32]。

冠狀動脈CT血管造影術(coronary CT angiography,CTA)作為穩定胸痛患者的診斷工具已被納入臨床指南。對于存在嚴重冠狀動脈鈣化和支架后冠狀動脈疾病的患者，CT心肌灌注成像與CTA結合可以將診斷冠狀動脈疾病的準確率從71%提高至87%[33]。因此，CTA和CT心肌灌注成像聯合使用可以減少不必要的有創冠狀動脈造影。一項多中心研究首次證明靜態CT心肌灌注成像與CTA結合，可以通過SPECT正確識別冠狀動脈狹窄與心肌缺血[34]。這在一項薈萃分析中得到證實[35]。另一項薈萃分析顯示相較靜態CT，動態CT心肌灌注成像具有更高的敏感性而特異性較低[36]。Nakamura等[37]證明，對于預測冠狀動脈疾病患者發生不良心血管事件，動態CT定量評估MBF較CTA具有更大的臨床預測價值。

雖然CT心肌灌注成像很少應用于臨床，但在理論上其非常適合定量評估心肌灌注。低千伏(78～80 kV)的掃描與新型光子計數能量選擇性X線探測器可大大減少輻射劑量，同時增加對比噪聲比。而后期的四維、非剛性運動校正可進一步優化動態CT心肌灌注成像的定量評估。卷積神經網絡通過整合低劑量CT的高質量圖像減少偽像[38-39]。稀疏CT是一種在機架旋轉期間以不同角度遮擋放射源來減少輻射劑量的方法。由此產生的圖像利用深度神經網絡可以校正圖像偽影，且使用深度學習可以實現精確的散射校正。基于這些特點，CT定量評估MBF，診斷CMD可以在臨床廣泛應用。

4 心肌聲學造影

心肌聲學造影(myocardial contrast echocardiography，MCE)是一種通過靜脈注射造影劑，產生含有高分子量惰性氣體的微泡，并以微泡的形式增強超聲波信號的技術[40]。由于靜脈注入微泡造影劑在人體中的循環路徑與紅細胞相同，并具有較強的時間和空間分辨率，所以MCE可同時檢測心肌缺血時的室壁運動和心肌灌注情況，顯著提高心肌缺血檢測的敏感性和特異性。利用Q-LAB分析軟件對采集的MCE圖像進行定量評估。在MCE圖像中選取感興趣區域并進行描記，獲得該區域心肌灌注情況的時間-強度曲線，得到A (dB)、β(1/s)和A×β(dB/s)三個參數。其中A代表心肌血容量，β代表血流速度,A×β代表微血管血流量。靜息狀態下，定量評估心肌灌注可以預測心肌梗死后和慢性冠狀動脈疾病的心肌存活情況[41]。研究已證實，在負荷情況下，與其他非侵入性成像技術相比，定量和半定量MCE對冠狀動脈疾病具有更好的診斷性能[42]。負荷A×β與靜息A×β的比值≥2時，可以認為是正常的CFR。在一項臨床研究中，研究者運用MCE評估急性心肌梗死患者在PCI后的微循環功能狀態，結果表明A和β值與IMR具有很強的相關性[43]。目前，MCE被廣泛應用于檢測急性心肌梗死患者PCI后冠狀動脈微循環灌注情況[44]。同時，利用MCE診斷的CMD，是PCI后發生左心室重構的獨立預測因子[45]。與冠狀動脈再灌注后的其他臨床和血管造影參數相比，MCE是評估術后是否發生CMD的獨立預測因子。

目前，MCE面臨的一個重要挑戰為缺乏自動量化技術和軟件。影響定量分析的各種物理因素和人為因素均已知，但斑點噪聲和三維變形是心肌自動分割亟待解決的問題。人工智能利用機器學習正在嘗試解決這個問題[46]。一項研究首次證明，高幀超聲造影在心肌灌注成像量化中存在可行性[47]。這種量化可能能解決現有的問題，但其臨床效用需進一步評估。同時MCE技術一個重要的局限性為心肌節段內小面積重度缺血與大面積輕度缺血可能得到相同的數據。因此，2018年美國超聲心動圖學會指南建議利用定性與定量分析相結合的方式對灌注異常節段進行評估[40]。

5 小 結

隨著無創性心肌灌注成像技術的發展，定量評估MBF，判斷冠狀動脈微循環功能已成為當代臨床心臟病學研究的重點。隨著檢查技術的不斷進步，如高幀頻超聲與人工智能的應用，提高對MBF的定量評估和原發性CMD的診斷能力，使臨床工作者對系統性炎癥性疾病、心血管系統疾病的病理生理有更為深入的理解。由于冠狀動脈生理功能的逐漸減退與某些疾病的進展有關，如高血壓、高血脂和糖尿病等，因此在隨后的研究中，可以探索無創性定量評估MBF是否可被用于檢測這類人群的疾病進展，以及早期診斷并治療CMD是否對這類疾病的預后產生影響。隨著技術的進步，相信無創性MBF的定量評估可以為臨床提供更多、更有效的診療信息。