結核性腦膜炎患者的近期預后危險因素的探索性分析

陳勁松，鄭俊峰，周謙武

(1.廣東省深圳市龍華區人民醫院神經內科，廣東 深圳 518109；2.國家感染性疾病臨床醫學研究中心，廣東省深圳市第三人民醫院肺病二科，廣東 深圳 518112；3.廣東省惠州市第一人民醫院神經內科，廣東 惠州 516000)

作為一種常見的慢性傳染性疾病，結核病可累及全身各個器官，早期診斷存在不確定性[1]。結核病在全世界范圍內發病率和病死率較高，其防控治理是一項重要的公共衛生問題[2]。結核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是由結核分枝桿菌感染所引起的腦膜和脊膜非化膿性的炎癥性疾病，是結核病中預后最差的類型，分析TBM患者院內結局的影響因素對鑒別診斷及臨床指導具有重要價值，也可對患者預后評估提供全面的參考[3]。本研究旨在探討影響TBM患者近期預后的危險因素，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2005年—2019年在廣東省深圳市第三人民醫院、福建醫科大學附屬協和醫院、福建醫科大學附屬閩東醫院和惠州市第一人民醫院住院治療的TBM患者310例，其中疾病好轉287例為疾病好轉組，病死23例為病死組。

本研究已通過醫院倫理委員會批準。

1.2方法 本研究納入的TBM患者的診斷標準符合以下一項或多項臨床癥狀：頭痛、易激惹、嘔吐、發熱、頸項強直、癲癇、局部神經損害表現、意識改變、昏睡。所有患者均符合2010國際結核病專家診斷共識的標準[4]，將TBM分為確定的TBM和高度可能的TBM的診斷標準[5-6]。

出院時臨床結局判斷標準為病死和疾病好轉。其中病死為患者經治療病情日趨加重直至死亡。 本研究中出現死亡的患者均和TBM相關。疾病好轉為患者的臨床癥狀得到改善或者痊愈，腦脊液檢查的各項指標包括葡萄糖、蛋白含量、氯化物水平和細胞數好轉或正常[7]。

1.3納入標準與排除標準 納入標準為： ①根據病史、輔助檢查等資料，確診為TBM者；②病例出院時有明確臨床結局(疾病好轉或病死)者；③ 年齡1～80歲。排除標準：①自動出院或轉院的結果不明確者；②合并有艾滋病等重大傳染性疾病者；③近期有重大手術、外傷者；④使用免疫抑制劑者；⑤妊娠者；⑥近期合并急性腦梗死、缺血性心臟病、急性肝炎、各種類型糖尿病者；⑦伴隨了類風濕關節炎等自身免疫性疾病者；⑧接受心臟或腦血管支架植入治療者；⑨合并有腦部疾病如腦腫瘤、腦動靜脈畸形者；⑩病前存在中重度精神心理疾病者。

1.4資料收集 臨床資料、臨床體格檢查和腰穿操作均由兩名高年資主治醫師進行，按照意識障礙標準分為清醒和意識障礙兩種狀態，其中有覺醒度改變的(包括嗜睡、昏睡、昏迷或意識不清)即為存在意識障礙。顱內壓收集入院7 d內首次腰穿結果。腦脊液和血液實驗室檢查為收集入院7 d內首次獲取的實驗室檢查資料，包括外周血化驗結果如血糖、血氯化物、白細胞計數、淋巴細胞比率等。以及腦脊液常規和生化檢查結果，如腦脊液顏色、白細胞計數、蛋白濃度、葡萄糖濃度、氯化物濃度等。頭顱影像學檢查為入院后首次頭顱核磁共振檢查結果。

1.5統計學方法 應用SPSS 25.0統計軟件分析數據。非正態分析的計量資料比較采用秩和檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。危險因素分析采用二分類Logistic回歸分析，多因素校正采用偏最大似然估計前進法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組一般資料比較 病死組和疾病好轉組性別、年齡、住院時間、體溫等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。病死組入院時存在意識障礙、克氏征陽性和錐體束征陽性的發生率均高于疾病好轉組，差異有統計學意義(P<0.05)。病死組入院時外周血葡萄糖濃度顯著高于疾病好轉組，外周血白細胞計數高于疾病好轉組，外周血淋巴細胞百分比顯著低于疾病好轉組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

2.2兩組腦脊液生化檢驗結果比較 兩組顱內壓、白細胞計數、單核細胞百分比、中性粒細胞百分比、腦蛋白、腦葡萄糖、腦氯化物和腺苷脫氨酶水平差異無統計學意義(P>0.05)。病死組的腦脊液顏色有色(淡黃色、黃色或渾濁)的發生率高于疾病好轉組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腦脊液生化檢驗結果比較Table 2 Comparison of biochemical test results of cerebrospinal fluid between two groups [M(QR)]

2.3兩組頭顱影像學檢查結果比較 病死組和疾病好轉組腦膜強化陽性、腦梗死陽性和顱內高信號比較差異無統計學意義(P>0.05)。病死組的腦積水陽性發生率高于疾病好轉組，腦結核瘤陽性發生率低于疾病好轉組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組頭顱影像學檢查結果比較Table 3 Comparison of head imaging examination results between two groups (例數)

2.4多因素Logistic回歸分析結果 將單因素分析中差異有統計學意義的意識障礙、克氏征陽性、錐體束征陽性、外周血白細胞計數、外周血淋巴細胞百分比、血糖、腦脊液顏色(有色)、腦積水陽性、腦結核瘤陽性9個因素引入多變量二分類Logistic回歸模型中，其中白細胞計數、淋巴細胞百分比和血糖均為連續型計量資料，多因素分析結果顯示，入院時的外周血白細胞計數、外周血淋巴細胞百分比以及血糖為影響TBM患者近期預后的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析結果Table 4 Results of multivariate Logistic regression analysis

3 討 論

目前，TBM患者的診斷和預后評估仍缺乏明確的標準，對診斷明確的TBM患者進行院內結局的短期預后的風險分析，有助于對患者治療的選擇和預后的評估[8]。

本研究結果顯示，意識障礙、克氏征陽性、錐體束征陽性、外周血白細胞計數、外周血淋巴細胞百分比、腦脊液顏色(有色)、腦積水陽性、腦結核瘤陽性可能與TBM患者的預后有關。病死組的克氏征陽性、錐體束征陽性、腦脊液顏色呈有色(淡黃色或黃色)的發生率高于預后疾病好轉組，可能是由于患者的腦實質和血腦屏障破壞嚴重，炎癥反應強，因此預后不良[9]。由于TBM患者具有病程長、病理機制不明確和宿主的免疫變異等特點，TBM患者的預后難以預測。與疾病好轉的TBM患者比較，病死組的年齡較大，入院時精神狀態、潛在的共病和白細胞增多的可能性更大[10]。研究表明，疾病分期、顱神經麻痹[11]、局灶性無力、入院時癲癇或昏迷等4項臨床指標以及腦積水、梗死和結核瘤等放射學體征已被評估為TBM死亡和神經后遺癥的預測因素[12]。Gu等[13]研究顯示高齡、意識障礙、入院時格拉斯哥昏迷指數評分低、合并腦積水是TBM的獨立危險因素，對于有危險因素的患者，應及時行診斷性抗結核治療和合理的激素治療，以降低病死率和致殘率。Raut等[14]研究顯示大約2/3的TBM患者出現腦積水，對預后造成不良影響。張莉等[15]研究表明患者外周神經功能障礙、顱神經麻痹、腦脊液蛋白含量升高為TBM預后不良的獨立危險因素，本研究與其結果基本一致。說明意識障礙對TBM患者的恢復具有較差的影響。

另有研究顯示腦梗死是TBM病死的獨立預測因素[16]。TBM患者的腦梗死主要累及穿支血管和皮質分支血管，而非“結核區”和“缺血區”血管。TBM腦梗死跟治療3個月時較差的預后有關，而與6個月時較差的預后無關[17]，可能是由于基底神經節腔隙性卒中發生率高，與大卒中比較預后較好。

多因素的Logistic回歸分析結果表明，入院時外周血白細胞計數和外周血淋巴細胞百分比及血糖是影響TBM患者院內不良結局(死亡)的獨立危險因素。較高的外周血白細胞計數、較低的外周血淋巴細胞比率和較高的血糖預測較差的短期預后。既往研究結果表明，細胞免疫應答在控制結核分枝桿菌感染中發揮關鍵作用，然而和其相關的免疫學機制尚未完全闡明。眾所周知，CD4+和CD8+T淋巴細胞亞群，尤其是CD4+在結核分枝桿菌的免疫中發揮非常重要的作用。Yasar等[18]研究認為，TBM病死患者外周血白細胞增多的可能性更大，是TBM病死最重要的預測因素，本研究與其一致。Wang等[19]認為TBM患者外周血單核細胞與淋巴細胞的比例<9%或>25%是活動性結核病的預測指標。外周血單核細胞與淋巴細胞的比值與多種疾病的預后有關，包括多種類型的癌癥、HIV和肺結核。然而，在未感染艾滋病病毒的患者中，病死率與較高的腦脊液中性粒細胞計數相關[20]。本研究結果顯示，血糖升高也是TBM患者預后不良的獨立預測因素，考慮跟內分泌代謝紊亂、長期使用糖皮質激素治療結核、炎癥反應的影響等有關，但需要進一步研究驗證。

本研究仍有一定的局限性，首先入組的臨床結局較差的研究患者相對較少，尚沒有在大樣本中評估TBM患者近期預后的影響因素；其次，研究設計為回顧性的分析，無法避免結果出現偏倚。本研究的結論尚需要大樣本，前瞻性臨床研究進一步驗證。