口服單種降糖藥治療的2型糖尿病患者高尿酸血癥的影響因素

田利華，趙香君，于紅蕾

(河北省秦皇島軍工醫院內分泌科，河北 秦皇島 066001)

血尿酸(serum uric acid，SUA)是嘌呤代謝的終產物，人體內生成的SUA僅有1/3來源于攝取的食物嘌呤，而剩余的2/3來源于嘌呤核苷酸的代謝；提示體內SUA的代謝過程較飲食攝入發揮更重要的作用[1]。體內SUA濃度受尿酸鹽生成和排泄的平衡控制，高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是尿酸鹽生成增多或排泄減少而引起的嘌呤代謝紊亂導致出現的代謝異常綜合，是引發糖耐量異常、氧化應激、慢性炎癥反應及胰島素抵抗的重要危險因素[2]。HUA與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)緊密聯系[3]，T2DM患者的SUA水平明顯高于正常健康對照組[4]。目前對無癥狀HUA患者使用降尿酸藥物治療的風險/效益比尚不清楚，因此，對于T2DM患者可選擇對降SUA作用可能有額外效益的降糖藥物。因此本研究旨在評估口服單種降糖藥物的T2DM患者不同SUA水平狀態下糖脂代謝及降糖藥物的差異。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年3月—2020年5月在秦皇島軍工醫院門診就診的T2DM患者。納入標準：①符合1999年WHO糖尿病診斷標準的T2DM患者；②口服單種降糖藥物(達格列凈、二甲雙胍、阿卡波糖、格列喹酮、維格列汀)；③有SUA檢測數據(非同日2次)且無痛風史；④既往未診斷高血壓病、高脂血癥、冠心病、腦血管病等疾病，近期未服用相關藥物者；⑤無酗酒史，近期無影響血糖、SUA的因素存在。最終選取912例作為研究對象。根據SUA水平分為單純糖尿病組(NUA組，n=741)和糖尿病合并HUA組(HUA組，n=171)。

本研究經醫院倫理委員會審核通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法 記錄每位患者的人口學信息、糖尿病病程、T2DM家族史、目前口服降糖藥物、HUA家族史、吸煙(≥1支/d，持續≥1年)、飲酒(折合乙醇量男性>140 g/周，女性>70 g/周)，測量身高、體重，計算體重指數(body mass index，BMI)；測量收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(systolic blood pressure，DBP)?？崭?～10 h，于次日晨抽取肘靜脈血，檢測糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、三酰甘油(triacylgycerol，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、總膽固醇(total cholestero，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、SUA、肌酐(creatinine，Cr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)。生化室Hitachi LST008生化儀檢測各項生化指標，采用親和層析高壓液相方法檢測HbA1c(Premier Hb9210)。

HUA的診斷標準[2]：正常嘌呤飲食狀態下，非同日2次空腹SUA水平：男性>420 μmol/L，女性>420 μmol/L。

1.3統計學方法 應用SPSS 25.0軟件分析數據。計量資料采用獨立樣本t檢驗；非正態分布計量資料采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析T2DM患者發生HUA的影響因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1T2DM患者中HUA的發生率 T2DM患者中HUA的發生率為18.8% (171/912)。

2.22組一般資料及生化指標比較 與NUA組比較，HUA組TC水平升高，且男性、HUA家族史、使用格列喹酮的比例升高，使用達格列凈的比例降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組一般臨床資料的比較Table 1 Comparison of general clinical data between two groups

表1 (續)

2.3T2DM患者HUA與各指標的相關性分析 男性、HUA家族史、TC、HbA1c、使用達格列凈、格列喹酮等指標與T2DM患者HUA有相關性，見表2。

表2 HUA與各指標的相關性分析Table 2 Correlation analysis between HUA and various indicators

2.4Logistic回歸分析T2DM患者發生HUA的影響因素 以是否發生HUA(是=1，否=0)為因變量，以年齡(連續型變量)、BMI(連續型變量)、病程(連續型變量)、男性(是=1，否=0)、吸煙(是=1，否=0)、飲酒(是=1，否=0)、T2DM家族史(是=1，否=0)、HUA家族史(是=1，否=0)、HbA1c(連續型變量)、TC(連續型變量)、TG(連續型變量)、LDL-C(連續型變量)、SBP(連續型變量)、DBP(連續型變量)、使用達格列凈(是=1，否=0)、二甲雙胍(是=1，否=0)、阿卡波糖(是=1，否=0)、格列喹酮(是=1，否=0)、維格列汀(是=1，否=0)等因素為自變量，行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，校正混雜因素后，使用達格列凈(OR=0.414，95%CI：0.205～0.848，P<0.05)是T2DM患者HUA的保護因素，男性(OR=2.033，95%CI：1.054～3.921，P<0.05)、HUA家族史(OR=9.631，95%CI：4.1131～22.452，P<0.001)是T2DM患者HUA的危險因素。見表3。

表3 T2DM患者發生HUA危險因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of the imfluencing factors of HUA in T2DM patients

3 討 論

3.1HUA患病率 隨著我國人民生活水平的提高和國民經濟的發展，HUA的發病率越來越高，成為又一常見的慢性代謝性疾病。近期的研究顯示，在中國大陸地區HUA的總體患病率為13.3%[5]，新診斷的T2DM患者HUA發生率為14.96%[6]。在本文中，單種口服降糖藥物治療的T2DM患者中，HUA發生率為18.8%。提示了在T2DM人群中， HUA發生率更高，應當受到高度關注。

3.2T2DM與HUA緊密聯系的原因 近年來的研究發現，SUA升高是心腦血管病、糖尿病等疾病的獨立危險因素[7]；HUA和T2DM均與胰島素抵抗相關，較高的SUA水平可能先于胰島素抵抗發生[8]。高胰島素血癥可通過增加黃嘌呤氧化酶的合成速率而導致HUA，黃嘌呤氧化酶是一種參與SUA生成的酶[9]。HUA與T2DM互相影響，互為因果，導致疾病的進一步惡化。

一項針對3 207例T2DM患者的研究發現[10]，HUA組DM大血管病變的患病率顯著高于正常組，尿酸與DM大血管病變具有相關性，尤其是在女性患者中更明顯。一項對500例初診T2DM的回顧性分析研究結果提示，SUA與尿微量蛋白呈正相關，提示HUA是 T2DM 患者出現尿蛋白的危險因素[11]。體外實驗表明高濃度UA通過激活炎癥反應和誘導氧化應激導致內皮功能障礙，增加了腎損傷的風險[12]。亦有不同的研究結果顯示，在180名T2DM患者中，SUA與視網膜神經纖維層和黃斑厚度相關性均較差[13]。一項Meta分析顯示伴有周圍神經病變的T2DM患者SUA水平明顯升高，HUA與周圍神經病變風險增加有關[14]。

3.3發生HUA的危險因素分析

3.3.1口服降糖藥物 T2DM患者的HUA通常是由于高胰島素血癥引起的UA鹽排泄不足所致[15]?？诜悄虿∷幬飳档蚐UA水平可能有額外的效益。

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2)抑制劑[16]，其主要藥理作用為通過減少腎小管對葡萄糖的重吸收來增加腎臟葡萄糖的排出?，F有的研究發現，SGLT2抑制劑除降糖作用外，還有降低SUA，降低心血管病死率、體重及改善血壓等作用[17]。2019年的一項Meta分析結果顯示，卡格列凈、達格列凈、恩格列凈分別降低尿酸37.02、38.00、42.07 μmol/L[18]。SGLT2抑制劑降低SUA的機制[19,20]，可能與SGLT2抑制劑能改善胰島素的敏感性及胰島β細胞功能，可使內源性胰島素含量相對減少，使腎小管表面UA轉運體的表達發生改變，進而導致UA重吸收降低、排泄增加。

多項研究結果顯示，二甲雙胍可提高T2DM患者外周組織對胰島素的敏感性，從而降低循環胰島素水平，從而降低高胰島素血癥減少UA排泄的影響[21]；格列本脲對T2DM患者的SUA水平沒有顯著影響[4]；阿卡波糖似乎通過抑制蔗糖吸收來減弱蔗糖攝入引起的SUA升高[22]；利格列汀在體外直接抑制黃嘌呤氧化酶活性，降低T2DM患者的SUA水平[23-24]。

本研究結果顯示，使用達格列凈單藥降糖的患者比率在NUA組為54.7%，在HUA組為24.6%，2組差異有統計學意義(P<0.001)；使用格列喹酮單藥降糖的患者比率在NUA組為13.4%，在HUA組為28.1%，2組之間的差異有統計學意義(P=0.006)；而使用維格列汀、二甲雙胍、阿卡波糖等單藥降糖治療的患者比率在2組之間的差異無統計學意義。Logistic回歸分析結果顯示，使用達格列凈是T2DM患者HUA的保護因素(OR=0.414，95%CI：0.205～0.848)。

3.3.2性別 T2DM人群中HUA發生率存在性別差異。本研究結果顯示，在NUA組，男性患者比率為43.7%；在HUA組，男性患者比率為61.4%；2組之間的差異有統計學意義(P=0.016)；Logistic回歸分析結果顯示，男性是T2DM患者HUA的危險因素(OR=2.033，95%CI：1.054～3.921)。在普通人群發生率中性別差異亦存在[5]，男性和女性的患病率分別為19.4%和7.9%，推測其發生機制與性激素有關。盡管性激素對SUA代謝的直接影響尚不清楚，但已有研究表明性激素可能在SUA代謝中發揮作用。一項回顧性隊列研究顯示，絕經后婦女SUA升高，但激素治療后降低；進一步分析顯示，與非激素治療組比較，雌激素加孕激素治療組的SUA水平顯著降低，雌激素治療組及替勃龍治療組的SUA變化差異無統計學意義，提示孕激素可降低SUA水平[25]。另有對40～64歲的日本健康男性激素變化的前瞻性研究顯示[26]，年齡與游離睪酮呈負相關，但與總睪酮無關，校正年齡后，線性回歸分析顯示總睪酮與SUA呈負相關。

3.3.3HUA家族史 HUA親屬SUA水平可受飲食、體重、生活方式改變等環境因素的影響；對兒童發病患者，應經?？紤]影響ABCG2功能的遺傳因素，ABCG2基因分型對早期和(或)家族史患者痛風/HUA的風險評估至關重要[27]。研究發現，臺灣兒童痛風性關節炎陽性家族史與HUA相關[28]。亦有不同的研究結果，對北京市社區老年人(50歲以上人群)痛風與HUA的現代流行病學研究中，觀察到家族史是痛風而不是HUA的危險因素[29]。本文Logistic回歸分析結果顯示，HUA家族史是T2DM患者HUA的危險因素(OR=9.631，95%CI：4.1131～22.452)。

3.3.4脂代謝 對成年體檢受試者的研究發現，臨床上無癥狀的HUA患者的TC、TG水平明顯高于SUA正常者[30]；HUA與LDL 升高之間具有高度的關聯性[31]。HUA可能是高LDL和高TG血癥發生發展潛在的危險因素，這可能與 SUA在脂肪生成和阻斷脂肪酸氧化中發揮重要作用有關[31]。

一項回顧性分析研究顯示[32]，在青年(20～45歲)T2DM合并HUA人群中，SUA水平與血脂異常也有一定的關系，與SUA正常組相比，HUA組TG水平升高；進一步Logistic回歸分析顯示高血壓、代謝綜合征和睡眠質量差為這類患者并發HUA的危險因素。

本研究結果顯示，與NUA組比較，HUA組TC水平升高(P<0.05或P<0.001)。

3.3.5其他 在本研究中，少量飲酒和吸煙并沒有增加HUA的發病風險，可能是與我們的受試者飲酒較少有關。本研究亦沒有考慮進食海鮮、含糖飲料等高嘌呤食物對SUA的影響，因本研究患者為單藥降糖治療的T2DM患者，2組患者血糖控制均較理想(NUA組HbA1c中位數為7.1%，HUA組HbA1c中位數為7.0%)，提示患者日常飲食控制較合理。另外，由于本研究屬于橫斷面研究，無法得知降糖藥物的使用時間，且未考慮藥物使用劑量。

綜上所述，在單藥降糖治療的T2DM患者中，合并HUA者可能占到1/5；而使用達格列凈是T2DM患者發生HUA的保護因素，男性、HUA家族史是T2DM患者發生HUA的危險因素；提示在日常臨床工作中，對于T2DM患者不僅要予以患者生活方式干預的指導，同時還應密切關注降糖藥物的選擇。