原發性甲狀旁腺功能亢進癥并發高鈣危象、急性腎損傷1例并文獻復習

邱君克 黃曉慶 毛敏杰 汪彩紅

患者 男，67歲。2020年12月6日因“抗結核治療1月余，意識不清1 d”由建德市第二人民醫院轉入浙江大學醫學院附屬杭州市胸科醫院。患者1月余前因外傷后發現胸腔積液至建德市第一人民醫院就診，肺部CT檢查考慮右側胸腔占位，完善術前準備后行右側膿胸廓清術+胸膜纖維板剝脫術，術后病理檢查提示為結核，遂轉至建德市第二人民醫院住院治療，診斷為結核性胸膜炎，予利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺抗結核治療，后因出現肝功能異常改為利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星抗結核，治療1個月后出院，出院后不規律服用抗結核藥物。12月4日因乏力、納差再次于建德市第二人民醫院住院治療，血液檢查血鈉152 mmol/L、血肌酐 85 μmol/L。12 月 5 日中午患者出現嗜睡，予速尿針利尿處理，12月6日上午出現意識不清，呼之不應，血氣檢查提示pH 7.45，二氧化碳分壓 38 mmHg，氧分壓 70 mmHg，鉀離子3.6 mmol/L，鈉離子 186 mmol/L，乳酸2.4 mmol/L，為進一步治療遂轉至本院。

患者2003年因頭部外傷行去骨瓣減壓術，術后無明顯后遺癥。有抑郁癥病史 1年，口服利培酮 1 mg，1次 /d，奧氮平2.5 mg，1次/d，治療效果欠佳。入院體格檢查：體溫37.2℃，脈搏126次/min，呼吸24次 /min，血壓 127/80 mmHg，意識不清，格拉斯哥評分8分，兩側瞳孔等大等圓，直徑2.5 mm，對光反射靈敏，口唇不紺，頸軟，頸靜脈無怒張，右肺可聞及干濕啰音，左肺呼吸音粗，心率126次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音；腹平軟，無壓痛、反跳痛，腸鳴音可聞及，肝脾肋下未及，雙下肢不腫，巴氏征未引出。

輔助檢查：12月6日血生化：尿素氮12.10 mmol/L， 肌 酐 187.9 μmol/L，TBil 21.60 μmol/L，DBil 15.0 μmol/L，谷丙轉氨酶 16 U/L，谷草轉氨酶 41 U/L，鈉 171.8 mmol/L， 鉀 2.93 mmol/L，氯131.7 mmol/L，總鈣 3.92 mmol/L；血氣電解質：鈉離子182 mmol/L，鈣離子2.55 mmol/L；12月 8日血甲狀旁腺素293.9 ng/L。12月 6日胸部CT檢查：（1）兩肺粟粒性病變，粟粒性肺結核可能；（2）右側胸腔少量包裹性積液，以胸膜增厚粘連為主，并胸膜鈣化，右下肺阻塞性肺炎、肺不張。頭顱CT平掃：右側顳葉術后軟化灶，并腦水腫可能，右顳頂骨部分缺如，雙側基底核多發腔隙灶，老年性腦改變。入院診斷：（1）高鈉血癥；（2）高鈣血癥；（3）社區獲得性肺炎；（4）結核性胸膜炎；（5）繼發性肺結核？（6）急性腎損傷；（7）抑郁癥。

患者入院后予5%葡萄糖注射液（杭州民生藥業有限公司，批號：C2010201，規格：500 ml∶25 g）補液，溫開水鼻飼降低血鈉、血鈣水平，哌拉西林他唑巴坦（美國Wyeth 公司，批號：AM2W/11/20067500）4.5 g/次，3次/d抗感染，利福平（重慶華邦制藥有限公司，批號：20200181）0.45 g/次，1次/d，乙胺丁醇（鹽酸乙胺丁醇片，杭州民生藥業有限公司，批號：T20K005）0.75 g/次，1次/2 d，左氧氟沙星針（北京第一三共制藥有限公司，批號：BX067N1）0.5 g/次，1次/d抗結核治療，行腰椎穿刺檢查，腦脊液壓力 90 mmH2O，腦脊液生化：葡萄糖 5.09 mmol/L，乳酸脫氫酶35 U/L，鈉 189.5 mmol/L，鉀 3.29 mmol/L，氯164.0 mmol/L，腺苷酸脫氨酶0.8 U/L，腦脊液總蛋白0.54 g/L；腦脊液常規：WBC 1×106/L，涂片檢查未見細菌，腦脊液隱球菌未見。12月8日頭顱增強MRI檢查提示：右側頂、枕、顳葉軟化灶，左側基底核區陳舊性腔梗灶，老年性腦改變。甲狀腺及甲狀旁腺超聲檢查未見明顯異常。經積極補液治療后高鈉血癥、高鈣血癥糾正不明顯，血清鈉175.0 mmol/L，總鈣3.72 mmol/L，12月9日開始予鮭魚降鈣素注射液（瑞士Future Health Pharma GmbH 公司，批號：SPR40，規格：1ml∶50 IU）50 IU/次，2次/d，床邊持續血液濾過糾正電解質紊亂。12月10日患者呼吸急促、痰黏不易咳出，予行氣管插管、機械通氣。考慮患者意識障礙無好轉，血鈣下降不明顯，因急性腎損傷同時需床邊血液濾過治療，12月15日予枸櫞酸鈉（成都青山利康藥業有限公司，批號：A2089049，規格：200 ml∶8 g）體外抗凝下血液濾過治療，經枸櫞酸鈉體外抗凝血液濾過治療后患者血清總鈣降至3.12 mmol/L，鈣離子 1.35 mmol/L，患者能呼喚睜眼，刺痛時肢體屈曲，意識情況略有好轉。12月16日再次行甲狀旁腺超聲檢查見左側甲狀腺下極下方可見一1.5 cm×0.9 cm的低回聲結節，邊界清，甲狀旁腺來源腫瘤可能性大。完善術前準備后于12月17日在全麻下行左側下甲狀旁腺切除術，術后病理檢查提示：甲狀旁腺腺瘤，散在囊性變，瘤體大小1.5 cm×1.5cm×0.8 cm，瘤旁見甲狀旁腺組織，免疫組化結果：TTF-1（-），TG（-），Cyclin D1（+30%），CgA（+），Syn（+），CK8（少量 +），Ki67（+3%），CaT（-），詳見圖 1（插頁）。12月18日患者因貧血輸注紅細胞懸液過程中出現全身皮疹，考慮過敏反應，予甲強龍（美國Pfizer公司，批號：DD4083）、氯雷他定片（上海拜耳醫藥有限公司，批號：JS13335）抗過敏治療后皮疹逐漸消退。患者于12月19日上午神志轉清，血清總鈣2.43mmol/L，鈣離子1.32 mmol/L。12月 20日復查血肌酐值 329.4 μmol/L，再次行枸櫞酸鈉體外抗凝下血液濾過治療 48 h，12月 24日復查血清總鈣1.86 mmol/L，鈣離子 1.05 mmol/L，鈉離子152.5 mmol/L，予靜脈補充葡萄糖酸鈣治療（四川美大康華康藥業有限公司，批號：20091716，規格：10 ml∶1 g），維持總鈣和鈣離子正常水平。12月25日開始脫機鍛煉，并順利拔除氣管插管，復查血肌酐下降至130.7 μmol/L，予拔除血濾導管，12月28日復查血肌酐下降至115.3 μmol/L，12月29日轉結核科病房繼續治療。患者住院期間血總鈣變化、意識改變與各干預事件見圖2。動態監測甲狀旁腺激素水平如下：術前202.2 ng/L，切除后0 min 141.5 ng/L，30 min 32.7 ng/L，1 h 20.8 ng/L，2 h 12.1 ng/L，12月 18 日 1.3 ng/L，12 月23日18.7 ng/L，12月28日68.0 ng/L。根據患者甲狀旁腺激素水平的動態變化和術后病理診斷結果，診斷為原發性甲狀旁腺功能亢進癥（primary hyperparathy roidism,PHPT）。

圖1 甲狀旁腺腺瘤病理檢查所示（腫瘤邊界清楚，有纖維包膜，腫瘤細胞呈梁狀、腺樣、濾泡狀排列，以主細胞為主，散在囊性變；HE 染色，×100）

圖2 血總鈣變化、意識改變與各干預事件

討論 PHPT起病緩慢，有癥狀者可表現為屢發腎結石、骨痛、神經癥癥群等。近年來，PHPT的檢出率越來越高，無癥狀患者的比例增高，可達50%～80%[1]。急性腎損傷是PHPT患者相對比較常見的并發癥，而高鈣危象在PHPT患者中的發生率僅為1%～2%[2]。本例患者1年前診斷為抑郁癥，一直口服抗抑郁藥，治療效果欠佳，同時出現血鈣升高，當時未引起重視，未再進一步檢查。故臨床中遇到合并有高鈣血癥的精神障礙患者須引起重視，注意鑒別引起高鈣血癥的原發性疾病。

在高鈣血癥常見病因中，PHPT和惡性腫瘤相關性高鈣血癥占90%以上，其他原因引起的高鈣血癥少見，包括一些內分泌疾病，如甲狀腺功能亢進、肢端肥大癥、嗜鉻細胞瘤以及某些腎上腺皮質功能不全等，其作用機制尚未完全清晰。30%的肉芽腫性疾病患者，包括結核病、結節病及組織胞漿菌病等，可出現高鈣血癥，主要因為在這些肉芽腫病變形成過程中，巨噬細胞產生內源性1,25-二羥基維生素D3，維生素D制劑和維生素A補充過多亦可導致高鈣血癥[3]。本例患者雖患有結核病，但經手術切除甲狀旁腺腫瘤后高鈣血癥得到快速糾正，故不考慮由結核病所致。

高鈣血癥可使患者神經、肌肉興奮性降低，表現為乏力、表情淡漠、腱反射減弱，甚至精神障礙、木僵和昏迷[4]。當患者血清鈣＞3.75 mmol/L時，可嚴重威脅生命，稱高鈣危象[5]。目前已有文獻報道因高鈣危象而導致死亡的病例[6-7]。而高鈉血癥是由于血鈉濃度過高造成高滲狀態，導致細胞失水，特別是腦細胞失水，嚴重時亦可導致昏迷、死亡[8]。該患者昏迷時同時存在高鈣血癥和高鈉血癥，臨床少見，并以高鈉血癥為突出表現，部分掩蓋了高鈣血癥，這在以后臨床工作中須引起重視。

高鈣危象的治療措施主要包括：擴容、利尿、降鈣素、雙膦酸鹽、透析、激素等。已有研究表明用低鈣/無鈣透析液進行血液凈化治療可迅速糾正嚴重高鈣血癥，可作為高鈣危象的一線治療[9]。枸櫞酸鈉體外抗凝已經是連續性血液凈化治療首選的抗凝方法，該方法是在體外循環濾器前的動脈端輸入枸櫞酸鹽，枸櫞酸鹽可螯合外周管路血液中的鈣離子，形成枸櫞酸鈣，降低管路中鈣離子的濃度，阻斷凝血酶原轉化為凝血酶，達到抗凝的作用，同時在靜脈端補充鈣劑，使體內的血鈣維持在正常范圍[10]。因無法獲得成品低鈣/無鈣透析液，本例患者使用枸櫞酸鈉螯合患者體內鈣離子，并在密切監測鈣離子濃度的情況下未在靜脈端補充鈣劑，從而降低了患者鈣離子濃度，并達到了同樣的治療效果。故對存在高鈣血癥的患者用枸櫞酸鈉體外抗凝方法行連續性血液凈化治療值得臨床進一步探討。

手術是PHPT目前唯一可能獲得治愈的治療方式[11]。有報道稱在未行甲狀旁腺切除手術的患者中，病死率為93.5%，而手術治療可以顯著降低病死率至6.7%[12]。故在降鈣治療的同時，PHPT患者需要盡快完成腫瘤定位以指導手術。本例患者前期考慮甲狀旁腺腫瘤，因腫瘤位置較低，床邊超聲檢查未發現病灶，延遲了手術干預時機，對于這類患者應請經驗豐富的超聲科醫師檢查或行其他相關檢查進一步排查，包括CT、放射性核素顯像、MRI檢查等[13]。

術后對血鈣的監測也非常重要。張穎超等[14]報道了1例PHPT患者術后出現高鈣危象，原因是忽視了高齡患者腎功能減退，并且未及時監測，導致藥源性高鈣血癥，該作者強調對PHPT患者術后進行血鈣個體化管理的重要性。因為這類患者體內高鈣血癥的病因已經去除，所以透析降鈣的療效要優于術前。

研究顯示17.3%～18.1%的PHPT患者會出現急性腎損傷，峰值血鈣水平是發生急性腎損傷的獨立預測因素，而早期及時治療，腎功能可恢復正常[15]。本例患者此次發病前肌酐值處正常范圍，起病后肌酐值持續升高，術前高峰達到290.4 μmol/L，術后第3天繼續上升至329.4 μmol/L，病因的去除以及血透的干預讓患者肌酐值快速下降，腎功能得以恢復。

綜上所述，對于血鈣異常增高的精神障礙患者，臨床醫師應提高警惕，注意鑒別引起高鈣血癥的原發性疾病。高鈣危象是臨床少見的急危重癥之一，PHPT是導致高鈣危象的最常見原因，積極尋找病灶，待定位病灶后應及早進行手術治療。對存在高鈣血癥的患者用枸櫞酸鈉體外抗凝方法行連續性血液凈化治療值得臨床進一步探討。而對于存在高齡或腎功能不全等因素的患者，術后血鈣個體化管理值得臨床醫師引起重視。