乳腺癌患者血清NTx和BSP表達水平與骨轉移及預后的關系

崔勇霞 羅執芬 白 冰

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，雖然近年來治療水平明顯提升，但整體預后仍不容樂觀，原因與腫瘤遠處轉移緊密相關。胸腰椎、髖關節及肋骨等骨組織為乳腺癌常見轉移部位，且骨轉移后5年生存率僅20%～30%，準確判斷乳腺癌患者有無骨轉移對選擇治療方案和評估預后均具有重要參考價值。骨組織Ⅰ型膠原交聯氨基末端肽(cross-linked N-terminal telopeptides of type I collagen，NTx)由成熟骨基質破壞形成，是溶骨性代謝常用指標。骨唾液酸蛋白(bone sialoprotein，BSP)是骨細胞外基質重要組成部分，主要由滋養層細胞分泌并參與調解血管生成和骨形成。在肺癌、前列腺癌和甲狀腺癌等患者血清中NTx和BSP表達水平均明顯升高，與惡性腫瘤骨轉移均存在密切聯系。本研究旨在分析NTx和BSP與乳腺癌患者骨轉移和預后的關系及臨床意義，現將結果詳述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年10月至2015年10月河南省人民醫院腫瘤中心71例女性乳腺癌骨轉移患者為轉移組進行前瞻性研究，年齡26～78歲，平均(56.23±12.74)歲；單發骨轉移19例(26.76%)，多發骨轉移52例(73.24%)；轉移部位包括脊柱51例(71.83%)、骨盆30例(42.25%)、肋骨26例(36.62%)；病灶數量1～10個，中位病灶數量為3(1，5)個。納入標準：①均經穿刺或手術病理檢查明確診斷；②年齡18～80歲；③經X線、CT、MRI和PET/CT等影像學檢查發現骨轉移病灶；④患者和家屬均知曉本研究內容并簽署知情同意書。排除標準：①合并骨折、創傷或骨代謝性疾病者；②此前4周內曾應用鈣制劑等影響骨代謝的藥物；③合并嚴重系統性疾病或肝腎功能不全；④此前4周內曾接受放化療者；⑤合并其他類型惡性腫瘤；⑥合并臟器轉移者；⑦妊娠期或哺乳期患者。

選取該院同期女性乳腺癌患者79例為對照組，年齡29～74歲，平均(54.91±12.06)歲。納入標準：①均經穿刺或手術病理檢查明確診斷；②年齡18～80歲；③X線、CT、MRI和PET/CT等影像學檢查顯示無骨轉移病灶；④患者和家屬均知曉本研究內容并簽署知情同意書。排除標準：①合并骨折、創傷或骨代謝性疾病者；②此前4周內曾應用鈣制劑等影響骨代謝的藥物；③合并嚴重系統性疾病或肝腎功能不全；④此前4周內曾接受放化療者；⑤合并全身其他類型惡性腫瘤；⑥合并臟器轉移者；⑦疑似存在微小轉移灶無法確認者；⑧妊娠期或哺乳期患者。

1.2 研究方法 兩組患者入院第1天采集外周靜脈血5 mL，于4℃條件下以3 000 r/min離心15 min后取上清-80℃保存備用。采用酶聯免疫吸附測定(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)法(試劑盒購自上海朗頓生物科技有限公司)檢測血清NTx和BSP水平，所有操作步驟均嚴格按照說明書要求完成。根據患者病情給予手術、放化療或內分泌治療并隨訪預后，每3個月1次，隨訪時間5年。比較兩組不同預后乳腺癌患者血清NTx和BSP水平，分析NTx和BSP對乳腺癌骨轉移診斷和預后預測價值。

2 結果

2.1 兩組乳腺癌患者基本資料和治療情況比較 觀察組患者病程短于對照組(

P

<0.05)，手術治療者占比高于對照組(

P

<0.05)。兩組患者年齡、淋巴結轉移情況、雌激素受體情況及治療方案比較差異無統計學意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 兩組乳腺癌患者基本資料和治療情況比較

2.2 轉移組和對照組血清NTx和BSP水平比較轉移組血清NTx和BSP水平高于對照組，差異有統計學意義(

P

<0.05)。見表2。

表2 兩組乳腺癌患者血清NTx和BSP水平比較

2.3 血清NTx和BSP水平對乳腺癌骨轉移的診斷價值 NTx、BSP及二者聯合檢測診斷乳腺癌骨轉移的AUC分別為0.789、0.710和0.838，敏感度分別為69.01%、49.30%和71.83%，特異度分別為77.22%、83.54%和83.54%。見圖1、表3。

圖1 血清NTx和BSP水平診斷乳腺癌骨轉移的ROC曲線

表3 血清NTx和BSP水平對乳腺癌骨轉移的診斷價值

2.4 兩組乳腺癌患者預后情況比較 轉移組和對照組5年死亡率分別為73.24%(52/71)和59.48%(47/79)，兩組生存率比較差異無統計學意義(

χ

=3.149，

P

=0.076)；兩組中位生存時間分別為45(95%CI：37.9～52.1)個月和57(95%CI：53.7～60.3)個月，兩組生存時間比較差異有統計學意義(

χ

=8.279，

P

=0.004)。見圖2。

圖2 轉移組和對照組乳腺癌患者生存曲線

2.5 死亡組和存活組血清NTx和BSP水平比較死亡組血清NTx和BSP水平高于存活組，差異有統計學意義(

P

<0.05)。見表4。

表4 死亡組和存活組血清NTx和BSP水平比較

2.6 血清NTx和BSP水平對乳腺癌預后的預測價值 NTx、BSP及二者聯合檢測預測乳腺癌患者預后的AUC分別為0.606、0.754和0.764，敏感度分別為61.62%、77.78%和78.793%，特異度分別為60.78%、62.75%和64.71%。見圖3、表5。

圖3 血清NTx和BSP水平預測乳腺癌患者預后的ROC曲線

表5 血清NTx和BSP水平對乳腺癌預后的預測價值

3 討論

骨骼系統是惡性腫瘤常見轉移部位，癌細胞侵犯骨組織可引起多種細胞因子釋放，誘導破骨細胞形成并促進骨組織吸收，骨基質破壞為腫瘤生長創造有利條件。乳腺癌較其他惡性腫瘤更易發生骨轉移且其中80%～85%為溶骨性轉移。

惡性腫瘤骨轉移可導致骨吸收和骨形成間動態平衡破壞，因此檢測骨代謝指標有利于骨轉移診斷，同時還可為評估骨質破壞嚴重程度、預后提供參考依據。NTx和BSP為骨代謝常用標志物，前者主要反映骨吸收情況，后者則與血管生成和骨形成緊密相關。本研究結果顯示，乳腺癌骨轉移患者血清NTx和BSP水平均明顯升高，與吳春嬌等和樊勇等報道結果大致相近，提示NTx和BSP對判斷乳腺癌骨轉移及其嚴重程度均具有重要參考價值。目前，惡性腫瘤骨轉移診斷和監測主要參考影像學檢查結果，但均存在一定不足，NTx和BSP作為骨代謝標志物，其改變較影像學檢查更早，且采樣簡便，價格低廉，可動態評估乳腺癌患者骨代謝情況，為骨轉移診斷和嚴重程度評估提供準確參考依據。本研究ROC曲線分析顯示，血清NTx和BSP診斷乳腺癌骨轉移的AUC分別為0.789和0.710，敏感度分別為69.01%和49.30%，特異度分別為77.22%和83.54%。NTx是骨吸收產物，在乳腺癌骨轉移發生并導致骨代謝異常時表達水平即可明顯增加，而BSP雖然是促進骨形成的重要因子，但骨代謝受多種因素綜合作用，因此表達水平升高的乳腺癌患者也可能未發生骨轉移，此外有文獻報道乳腺癌本身就可引起血清BSP水平升高。本研究結果顯示，NTx敏感度較高，BSP特異度較高，因此將二者聯合檢測有利于提升診斷準確性，二者聯合AUC為0.838，敏感度為71.83%，特異度為83.54%。

骨轉移是乳腺癌患者預后不良的重要危險因素，因此檢測血清NTx和BSP對判斷乳腺癌患者預后也可能具有參考價值。本研究中，轉移組和對照組隨訪5年顯示死亡率分別為73.24%和59.48%，兩組中位生存時間分別為45(37.9～52.1)個月和57(53.7～60.3)個月，可見骨轉移可導致乳腺癌患者生存時間明顯縮短，與王倩等報道結果一致。此外本研究中，死亡組血清NTx和BSP水平明顯高于存活組，提示乳腺癌骨轉移可導致患者生存時間明顯縮短。汪潔等報道顯示，除骨轉移外，原發腫瘤、淋巴結轉移及治療方案等也是影響乳腺癌患者預后的危險因素。本研究ROC曲線分析顯示，NTx、BSP以及二者聯合檢測預測乳腺癌患者預后的AUC為0.606、0.754和0.764，敏感度為61.62%、77.78%和78.79%，特異度為60.78%、62.75%和64.71%，可見其臨床價值較低，原因不僅與影響乳腺癌患者預后的因素較多有關，本研究中對照組患者未發生骨轉移也是導致血清NTx和BSP水平預測價值下降的重要原因，此外后續治療也可能對患者預后造成干擾，因此血清NTx和BSP水平對乳腺癌患者預后的預測價值還需要進一步深入分析和探討。此外，除常規雌激素受體、癌基因和細胞周期蛋白等標志物外，NNAT、Rac1和PinXl等蛋白也被證實與乳腺癌預后緊密相關，因此綜合多種因素進行預測可能有利于提升預測準確性。

綜上所述，血清NTx和BSP水平與乳腺癌患者骨轉移和預后存在密切聯系，對骨轉移診斷具有良好參考價值，但對患者預后預測的準確性較低。