霉酚酸酯與環(huán)孢素A治療原發(fā)性難治性腎病綜合征的效果比較

李海珍 朱崇峰

腎病綜合征(nephritic syndrome，NS)是兒科常見腎臟疾病，根據(jù)病因不同可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，但患兒癥狀、體征常無明顯差異，主要表現(xiàn)為腎小球基膜通透性增加以及蛋白尿、水腫、高脂血癥和低蛋白血癥等癥候群，同時可伴代謝紊亂。原發(fā)性腎病綜合征(primary nephritic syndrome，PNS)是兒童NS主要類型，主要因微小病變型腎病所致，臨床治療以糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GC)為主，文獻(xiàn)報道77.6%～91.0%的患兒對激素較為敏感，但復(fù)發(fā)率達(dá)80%～90%，其中25%～43%可頻繁復(fù)發(fā)或形成激素依賴，形成難治性腎病綜合征(refractory nephrotic syndrome，RNS)，且因病情長期無法獲得緩解，腎臟功能持續(xù)受損并可進(jìn)展為終末期腎病并嚴(yán)重威脅患兒生命安全。既往研究表明，霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)和環(huán)孢素A(cyclosporin A，CsA)聯(lián)合GC治療RNS均具有良好效果，但關(guān)于兩者在兒童中的應(yīng)用效果還具有爭議。本研究主要探討采用MMF或CsA聯(lián)合潑尼松治療RNS患兒的效果以及安全性，為臨床合理選擇治療方案提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2020年6月周口市中心醫(yī)院兒科RNS患兒82例進(jìn)行前瞻性研究，其中男性54例、女性28例，年齡5個月～14歲，平均(5.5±1.7)歲，病程4～13個月，平均(6.0±1.6)個月；激素治療反應(yīng)分型：依賴型29例、復(fù)發(fā)型43例、耐藥型10例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡28 d～14歲；③患兒家屬知曉并同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴活動性感染，及腫瘤或高血壓等基礎(chǔ)病變；②伴嚴(yán)重肝、腎功能不全；③此前3個月內(nèi)曾接受免疫抑制治療；④合并其他腎臟疾病；⑤對本研究所用藥物過敏者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①未遵醫(yī)囑堅持服藥者；②治療中途失訪病例；③主動要求退出本研究者；④出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或其他突發(fā)情況無法繼續(xù)接受治療者。經(jīng)周口市中心醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)，將RNS患兒按就診順序進(jìn)行編號，采用1～100隨機(jī)數(shù)字表選取41例作為觀察組，剩余41例為對照組。隨訪結(jié)果顯示觀察組治療期間失訪2例、自行退出研究1例，共脫落3例(7.31%)，對照組失訪1例、未嚴(yán)格按照醫(yī)囑用藥2例、自行退出研究1例，共脫落4例(9.76%)。兩組患者性別、年齡、病程、臨床分型以及治療前潑尼松用量等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒基本資料比較

1.2 研究方法 兩組患兒均給予潑尼松(華潤紫竹藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H11020374，5 mg)口服1.5～2.0 mg/(kg·d)或60 mg/(m·d)，最大劑量為60 mg/d，療程為4周，激素耐藥型患兒延長至8周。觀察組另加用霉酚酸酯片(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080002，每片0.25 g)15～30 mg/(kg·d)或800～1 200 mg/(m·d)，分早、晚各2次口服，最大劑量為2 g/d，療程3個月，若尿蛋白減少<50%則停止用藥，超過50%者服藥至6個月后減量維持，劑量為10～20 mg/(kg·d)，累計治療12個月。對照組加用環(huán)孢素A(浙江瑞邦藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20067664，每片10 mg)3～5 mg/(kg·d)，分2次口服，2周后檢測血藥濃度并調(diào)整用藥劑量，維持血藥濃度80～120 μg/L，連續(xù)用藥3個月后若尿蛋白減少<50%，則考慮無效并停藥，有效者繼續(xù)治療滿6個月后將劑量降低至1～3 mg/(kg·d)并維持治療，共用藥12個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療效果：分別于兩組患兒治療6個月時進(jìn)行評估，其中完全緩解(complete response，CR)為患兒癥狀、體征消失，連續(xù)3次測量顯示24 h尿蛋白定量(24 hour-urinary protein quantity，24 h-Upro)<150 mg/d，且清蛋白(albumin，ALB)恢復(fù)正常水平；部分緩解(partial response，PR)為尿蛋白陽性但24 h-Upro下降>50%，且血清ALB升高但未達(dá)正常水平；未緩解(noresponse，NR)為未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)，緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。②肝腎功能：采集兩組患兒治療前和治療6個月時晨起空腹肘靜脈血3 mL，采用Coulter AU2700全自動生化儀(美國Beckman公司)測量血肌酐(serum creatinine，Scr)和ALB水平，同時收集患兒24 h尿液并測量24 h-Upro。③T淋巴細(xì)胞亞群：取兩組患者治療前和治療6個月時空腹外周靜脈血3 mL加入EDTA抗凝，采用Coulter FC500型流式細(xì)胞儀(美國Beckman公司)檢測外周血CD3、CD4和CD8T細(xì)胞占比，計算CD4/CD8。④復(fù)發(fā)情況：對兩組患者治療6個月時達(dá)到CR的患兒進(jìn)行隨訪，頻率為每月1次，觀察患兒復(fù)發(fā)次數(shù)并計算平均值。復(fù)發(fā)定義為連續(xù)3次測量結(jié)果顯示尿蛋白轉(zhuǎn)為陽性、尿蛋白/肌酐≥2.0或24 h-Upro≥50 mg/kg，其中6個月內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次或1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥3次為頻復(fù)發(fā)，兩組隨訪截止時間均為2021年6月。⑤不良反應(yīng)：觀察兩組患者治療期間感染(呼吸道感染、皮膚感染、尿路感染)，胃腸不適及肝功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療6個月時療效比較 兩組患兒治療6個月時觀察組緩解率低于對照組，觀察組達(dá)到緩解時間長于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療6個月時療效比較

2.2 兩組患兒治療前后實驗室指標(biāo)比較 兩組患者治療6個月時Scr和24 h-Upro水平較治療前均降低，ALB水平較治療前升高，兩組患兒治療前和治療6個月時Scr、24 h-Upro和ALB差值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)。見表3。

表3 兩組患兒治療前后實驗室指標(biāo)比較

2.3 兩組患兒治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 兩組患兒治療6個月時外周血CD3、CD4T淋巴細(xì)胞占比和CD4/CD8比值較治療前均升高，兩組患兒治療前和治療6個月時CD3、CD4和CD4/CD8差值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)。見表4。

表4 兩組患兒治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.4 兩組患兒復(fù)發(fā)情況比較 觀察組和對照組治療6個月后隨訪時間分別為6～39個月和6～41個月，中位隨訪時間分別為18(14，29)和19(13，30)個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

Z

=0.173，

P

=0.863)。兩組患兒復(fù)發(fā)次數(shù)、頻復(fù)發(fā)率和維持緩解時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)。見表5。

表5 兩組患兒復(fù)發(fā)情況比較

2.5 兩組患兒藥物不良反應(yīng)比較 觀察組毛發(fā)/齒齦增生發(fā)生率低于對照組(

P

<0.05)，感染、胃腸不適、肝毒性、白細(xì)胞減少和腎毒性兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)。見表6。

表6 兩組患兒藥物不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

兒童RNS常伴隨肺部感染、營養(yǎng)不良和血栓栓塞等并發(fā)癥，嚴(yán)重?fù)p害患兒健康并給家庭和社會帶來沉重醫(yī)療負(fù)擔(dān)，因此合理選擇治療方案極為重要，激素聯(lián)合免疫抑制劑是現(xiàn)階段RNS首選治療方案，常用藥物包括苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺和CsA等，長期應(yīng)用均可能存在腎毒性等不良反應(yīng)，因此積極尋找更為安全有效的藥物具有重要意義。

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑CsA治療RNS的主要作用機(jī)制為提升腎小球基底膜孔徑和電荷選擇性，同時穩(wěn)定足細(xì)胞骨架并促進(jìn)足突重建，從而減少蛋白濾過。MMF為新型免疫抑制劑，可阻斷T和B淋巴細(xì)胞合成鳥嘌呤核苷酸，從而減輕免疫復(fù)合物沉積造成的腎組織損傷。本研究比較MMF和CsA對RNS患兒治療效果顯示，治療6個月時觀察組和對照組緩解率分別為89.47%和94.59%，但觀察組達(dá)到緩解時間明顯高于對照組，可見CsA誘導(dǎo)患兒病情緩解所需時間較MMF更短。與耿海云等報道的誘導(dǎo)緩解時間大致相近，但緩解率存在明顯差異，可能與納入樣本臨床分型存在差異有關(guān)。病理類型是影響NRS治療效果的重要因素，既往研究表明CsA對不同各種病理類型治療效果相當(dāng)，而MMF對微小病變和膜性腎病治療效果還有待觀察。本研究結(jié)果顯示兩組患兒治療6個月時Scr、24 hpro和ALB水平均明顯改善，且兩組差值比較無明顯差異，表明兩種藥物均有利于緩解腎功能損害，減輕蛋白尿并促進(jìn)血清ALB水平恢復(fù)正常，對控制病情進(jìn)展，提升患兒營養(yǎng)水平和改善預(yù)后具有重要意義。可見MMF用于RNS患兒治療雖然誘導(dǎo)緩解速度不及CsA，但整體治療效果與CsA相當(dāng)，因本研究未涉及對不同類型RNS的治療效果，實施個體化精確治療可能有利于提升療效，免疫功能異常在RNS發(fā)病中占有重要地位，因此明確MMF和CsA對免疫功能的影響可能有利于提升治療效果。

T淋巴細(xì)胞亞群在機(jī)體免疫功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，CD4/CD8動態(tài)平衡是維持免疫功能正常的重要條件。既往研究表明，兒童RNS發(fā)病與T淋巴細(xì)胞亞群分布紊亂密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為CD4T細(xì)胞占比下降而CD8T細(xì)胞占比增加，但其原因尚未完全明確，可能與細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究結(jié)果顯示兩組患兒治療6個月時外周血CD3、CD4T淋巴細(xì)胞占比和CD4/CD8比值均明顯升高，且兩組間比較未見明顯差異，表明MMF和CsA治療兒童RNS均有利于改善機(jī)體免疫功能且兩者效果比較大致相近。研究提示，CsA可調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化核調(diào)控因子(NF-AT)活化，因此可在T細(xì)胞活化早期發(fā)揮作用，改善免疫紊亂并調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)，而MMF主要通過抑制IMPDH活性來限制從頭合成途徑，從而可選擇性抑制T和B淋巴細(xì)胞增殖，因此兩者均有利于改善T淋巴細(xì)胞亞群分布。本研究隨訪結(jié)果顯示，兩組患兒復(fù)發(fā)次數(shù)、頻復(fù)發(fā)率和維持緩解時間比較均無明顯差異，可見MMF和CsA治療RNS均有利于長期控制患兒病情。此外本研究比較兩組不良反應(yīng)顯示觀察組毛發(fā)/齒齦增生發(fā)生率較對照組明顯降低，表明MMF治療兒童RNS的安全性較CsA具有一定優(yōu)勢。

綜上所述，MMF和CsA治療RNS患兒均具有良好效果，可有效改善機(jī)體免疫功能并緩解蛋白尿癥狀，CsA起效時間更快，MMF不良反應(yīng)相對較少，因此臨床治療中需要根據(jù)患兒健康狀況和病情進(jìn)行合理選擇。