免疫細胞在子宮內膜癌中作用的研究進展

許欣，張穎，陳超

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院/北京婦幼保健院婦科微創中心，北京 100006)

現階段，子宮內膜癌發病和病死風險均較高，手術、放化療仍是其主要治療方法，可在清除腫瘤組織的同時，有效抑制病情進展，但部分患者仍存在復發、轉移等情況，預后欠佳[1-2]。近年來，有研究指出，子宮內膜癌間質中存在大量免疫細胞，包括腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages，TAMs)、輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)等[3]。腫瘤微環境是指腫瘤組織內得以浸潤的免疫細胞、間質細胞等與腫瘤細胞共同組成的局部內環境，其中腫瘤微環境包括免疫細胞和炎癥，在腫瘤免疫中起決定性作用[4]。研究指出，免疫功能在子宮內膜癌發生發展過程中有重要作用，免疫細胞及其細胞因子可影響子宮內膜癌的進展[5]。一方面，免疫系統能夠阻止腫瘤發生并清除腫瘤，如腫瘤浸潤淋巴組織可發揮抗腫瘤作用，浸潤淋巴細胞越多，腫瘤患者生存時間越長[6-7]。另一方面，免疫功能可負性調控腫瘤，如調節性T細胞(regulatory T cells，Treg細胞)可破壞抗腫瘤免疫反應，誘導腫瘤細胞免疫耐受或逃逸，從而促進腫瘤細胞的增殖與生長[8-9]。可見，人體免疫系統對腫瘤具有促進和抑制等雙重作用，通過分析免疫細胞與子宮內膜癌患者腫瘤細胞間的調節機制，有利于后續優化子宮內膜癌的防治方案。現就免疫細胞在子宮內膜癌中作用的研究進展予以綜述，以期為子宮內膜癌的免疫治療提供參考。

1 TAMs

TAMs在維持體內微環境和防御病原體等方面起重要作用[10]。兩種類型的TAMs在不同病情階段起不同的病理作用，在腫瘤早期階段，M1型巨噬細胞能夠促進Th1免疫應答，促使大量促炎因子合成分泌，從而發揮抗腫瘤作用；隨著腫瘤的增大和患者病情的進展，M1型巨噬細胞逐漸轉化為M2型巨噬細胞，即TAMs[11]。TAMs在腫瘤進展、免疫抑制等方面發揮重要作用，其表面覆蓋了大量的CD68、CD163、CD206等抗原，能夠對腫瘤微環境起到調節作用[12]。此外，TAMs還可利用信號通路在腫瘤發生發展中發揮作用，能夠促使子宮內膜發生極化，在子宮內膜癌預后中起決定性作用[13]。TAMs的產生與循環單核細胞有關，子宮內膜癌患者的循環單核細胞數量越高，盆腔淋巴轉移、肌層浸潤的發生率越高[14]。克隆刺激因子、CC趨化因子配體2等腫瘤來源信號均能夠募集TAMs，并使TAMs定位在腫瘤病變部位和浸潤的邊界[15]。Ning等[16]研究指出，隨著子宮內膜病變的逐漸進展，CD68+、CD163+等數量明顯提升，導致大量子宮內膜細胞雌激素受體合成分泌，說明TAMs參與了子宮內膜的雌激素敏感程度，促進了其癌變。Cassetta等[17]研究也證實，TAMs的表達量越高，子宮內膜癌的臨床分期越高，淋巴結轉移風險越大，預后越差。TAMs能夠促進白細胞介素(interleukin，IL)-6的表達，而IL-6能夠作用于子宮內膜癌間質細胞中，促進了大量芳香化酶的合成分泌，繼而促進了雌激素的大量產生，表明TAMs能夠利用自身分泌的細胞因子提高子宮內膜局部的雌激素水平，從而發揮促癌作用[18]。由此可見，TAMs可偶聯雌激素信號通路，提高子宮內膜雌激素的敏感性，從而促進子宮內膜癌的發生與發展。

2 Treg細胞

Treg細胞是具有負調節免疫作用的T細胞亞群之一，可發揮免疫調節功能，利用抑制T細胞發揮功能，從而維持免疫功能的穩定狀態與免疫耐受，調節淋巴細胞穩態，降低過度的免疫反應對機體的傷害[5]。Treg細胞浸潤與腫瘤發生、轉移等密切相關。研究指出，子宮內膜癌患者Treg細胞水平明顯升高，表明Treg細胞能夠抑制腫瘤細胞浸潤、轉移等，抑制抗腫瘤效應，促使大量腫瘤細胞增殖、生長[19]。此外，胰島素抵抗所引起的慢性炎癥與癌癥發生、發展密切相關[20]。有研究表明，脂肪組織中的Treg細胞較少，脂肪組織胰島素的敏感性增加，繼而抑制糖攝入功能，引起胰島素抵抗，表明Treg細胞可通過產生多種細胞因子影響胰島素的作用[21]。此外，Treg細胞數量的大幅升高可能引起子宮內膜癌的免疫耐受反應，恢復Treg細胞的平衡狀態，有利于擬定子宮內膜癌的免疫治療方案[22]。因此，抑制腫瘤中Treg細胞的表達可能對子宮內膜癌的免疫治療具有積極意義。

3 Th細胞

在細胞免疫、體液免疫中，Th細胞均發揮重要的調節作用，Th細胞受到抗原刺激后，可增殖和分化為活性Th細胞和記憶Th細胞，繼而激活其他直接產生免疫反應的細胞，且Th細胞功能的多樣性與細胞組成的異質性密切相關。子宮內膜癌間質中有大量的免疫細胞浸潤，其中以Th細胞為主，包括Th1、Th2細胞等，而Th細胞是腫瘤微環境的重要調控因子之一，在子宮內膜癌的發生發展過程中發揮關鍵作用。

3.1Th1/Th2細胞 免疫應答反應分為體液免疫和細胞免疫，激活特異性T細胞和細胞因子等受體能夠促使CD4+T細胞轉變為Th0細胞，并在一定的條件下使Th0細胞進一步形成Th1細胞或Th2細胞，在免疫耐受、免疫應答等免疫反應中發揮重要作用[23]。Suzuki等[24]研究指出，Th1細胞能夠合成分泌IL-2、IL-12等，可介導超敏和細胞免疫等反應中的組織損傷，而Th2細胞可促使自身大量合成IL-4、IL-5等細胞因子，促進B淋巴細胞產生，與體液免疫應答反應密切相關，對驅除寄生蟲有一定作用；此外，Th2細胞還可促使巨噬細胞發生去極化，引起腫瘤免疫耐受，促使大量腫瘤血管新生，促進腫瘤進展。

T盒和GATA連接蛋白3在Th1、Th2細胞的轉錄過程中發揮重要作用，Th1細胞分化過程主要依賴IL-12和γ干擾素，IL-12、γ干擾素能夠誘導信號轉導及轉錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)4和STAT1，兩者共同激活T細胞抗原受體T細胞(抗原)受體，通過促進特異性轉錄因子的合成分泌加快Th1細胞的分化，該過程與免疫反應和抗腫瘤免疫等過程相關[25]。Th2細胞的分化依賴IL-2、IL-4，兩者均可促使大量STAT6和轉錄因子GATA3的合成分泌，從而促使Th2細胞出現極化現象；同時，抑制IL-12受體β鏈的合成分泌可阻斷CD4+T細胞極化為Th1細胞。可見，Th1、Th2細胞在一定條件下不僅能夠相互轉化、作用，還能夠作用于自身產生的多種細胞因子，進一步促使大量細胞因子釋放，共同參與多種疾病的發生、進展[26]。

一般情況下，Th1、Th2細胞的比例呈平衡穩定狀態，一旦上述平衡狀態被打破，即會引起免疫漂移，而這種免疫漂移與腫瘤發生、發展密切相關[27]。既往研究表明，宮頸癌、卵巢癌等患者中Th2細胞的優勢較Th1細胞更明顯，免疫功能更傾向于Th2細胞[28]。張凱等[29]研究表明，子宮內膜癌患者的Th2細胞水平明顯升高，Th1細胞水平顯著下降，Th1、Th2細胞的平衡比例也有所降低，而接受腫瘤切除手術后，Th1/Th2細胞狀態逐漸恢復平衡。因此，Th2細胞水平升高在子宮內膜癌的免疫狀態中占重要地位，可阻止Th1細胞發揮抗腫瘤免疫效果，繼而促進子宮內膜癌的病變和進展。通過改善免疫漂移或促使免疫功能更偏向于轉化為Th1細胞的增殖、分化方向，更有利于加強抗腫瘤的免疫反應，提高療效。

3.2Th17細胞 Th17細胞是一種新發現的能夠分泌IL-1的T淋巴細胞亞群，首次在小鼠體內被發現。Chang等[30]研究指出，Th17細胞能夠產生高水平的IL-17。IL-6和IL-21等因子可共同激活STAT3，促進Th17產生。Th17細胞是不同于其他免疫細胞的效應CD4+T細胞，存在特殊的分化、發育過程，且Th17細胞能夠分泌IL-17A、IL-17F等細胞因子，可有效清除大量細菌、真菌；且Th17細胞分泌的IL-17還可促使IL-6、腫瘤壞死因子-α等因子的合成分泌，對中性粒細胞起趨化作用，可誘導炎癥發生[31]。Th17與類風濕關節炎、銀屑病等免疫性疾病相關，當Th17水平顯著升高時，自身免疫性疾病加重[32]。李燕等[33]的研究顯示，采用針對性抑制炎癥治療銀屑病患者的Th1、Th17細胞水平明顯降低，患者病情改善。可見，促炎因子或與免疫調節存在一定的關系，在免疫反應中發揮重要作用。

目前，關于Th17細胞誘導、分化過程的認識尚存在爭議，部分研究認為，實驗動物與人體的Th17細胞分化途徑不同，且差異較大[34]。Th17細胞在自身免疫性疾病的發生發展以及多種腫瘤中均發揮重要作用。Th17細胞與子宮內膜癌的發生、發展相關，但其機制尚未明確[35]。Cheng等[36]研究指出，子宮內膜樣腺癌患者的Th17細胞比例及其細胞因子IL-17、IL-23水平明顯升高，且隨著腫瘤的發展，三者水平持續維持在較高水平。呂巧英[37]研究發現，與正常子宮內膜相比，子宮內膜癌患者子宮內膜中的Th17細胞顯著增多，Th17/Treg細胞比例嚴重失衡可能是子宮內膜癌進展的重要因素，穩定Th17/Treg細胞比例的平衡狀態更利于維持機體免疫功能的穩定。炎癥可促進腫瘤的轉化、轉移等過程，而Th17細胞能夠促進新生血管形成、招募大量炎癥細胞，并激活相關轉錄因子，促使腫瘤增殖、生長，抑制細胞的凋亡；此外，Th17細胞還能夠誘導腫瘤中的Th1細胞，招募大量的效應細胞，從而增強機體的抗腫瘤能力[38]。綜上，Th17/Treg細胞的平衡狀態能夠影響子宮內膜癌患者的免疫功能以及腫瘤細胞的增殖、分化，Th17/Treg細胞的平衡狀態或可為子宮內膜癌的免疫治療提供一種新思路、新方法。

3.3Th9/Th22細胞 轉化生長因子-β和IL-4可誘導產生Th9細胞——一種與Th2細胞作用機制完全不同的新型T細胞，能夠合成分泌大量的IL-9[39]。明婷婷等[40]研究發現，在一定的條件下，小鼠的初始CD4+T細胞內可合成、分泌大量的IL-9。另有研究顯示，轉化生長因子-β和IL-4與抗腫瘤免疫密切相關，兩者可促使大量Th9細胞產生，并合成釋放大量的IL-9[41]。此外，Th9細胞還能分泌IL-10和IL-21，在刺激條件下，促使CC趨化因子配體20釋放，當CC趨化因子配體20表達明顯升高時，促使T淋巴細胞、樹突狀細胞等浸潤腫瘤組織[42]。一方面，細胞毒性物可由Th9細胞直接合成分泌，繼而直接殺傷腫瘤細胞，抑制其生長；另一方面，Th9細胞還能間接性地提高CD4+CD8+細胞的存活時間，并增強細胞的增殖生長能力，誘導細胞毒性應答，加強抗腫瘤免疫反應[43-44]。

Th22細胞也是T細胞亞群之一，能夠合成分泌大量的IL-22，且不會分泌IL-17和γ干擾素，其正常作用的發揮不受其他免疫細胞的影響，且不需要樹突狀細胞刺激，IL-6和腫瘤壞死因子-α即可促使Th22細胞發生轉化[45]。Th22細胞能夠活化多種信號通路，促使炎癥發生，繼而參與腫瘤進展過程，在免疫、組織修復等過程發揮決定性作用[46]。

目前，臨床對于Th9/Th22細胞的研究尚處于起步階段，其與腫瘤微環境、癌癥進展、腫瘤細胞轉移等的機制尚不明確，且各研究結果尚未形成統一定論。既往研究顯示，與健康人群相比，肝細胞癌患者的Th9細胞和IL-9水平明顯升高，且腫瘤組織中Th9細胞和IL-9持續處于高水平，進一步研究發現，Th9細胞可利用CC趨化因子配體20和STAT3促進惡性腫瘤的發生和進展[47]。另有研究指出，Th9細胞在惡性腫瘤中具有抗腫瘤作用，如肺癌、乳腺癌。Th9細胞能夠通過IL-9、IL-21誘導CD8+CTL細胞介導，直接對乳腺腫瘤細胞發揮殺傷作用，增強抗腫瘤免疫功能[48]。徐浩等[49]研究發現，宮頸上皮內瘤變、宮頸癌等患者外周血Th22細胞表達水平明顯高于健康女性，且Th22細胞的表達水平可影響腫瘤的淋巴結轉移。玄秀云等[50]研究發現，宮頸癌患者腫瘤組織IL-9R呈高水平表達，IL-9R可抑制宮頸癌Hela細胞的增殖、生長與轉化，促進腫瘤細胞凋亡并激活Hela細胞，促使大量主要組織相容性復合體Ⅰ類分子和上皮鈣黏素的合成分泌，使腫瘤抗原無法逃避免疫監控。由此可見，Th9細胞和IL-9細胞因子與宮頸癌的免疫過程存在一定關系，但Th9細胞和IL-9在子宮內膜癌中的作用仍需進一步研究。

4 小 結

目前，子宮內膜癌的發生、發展機制仍不明確，雌激素信號、腫瘤免疫細胞等互相影響、調控，共同組成復雜網絡，促進腫瘤發生、發展。近年來，腫瘤免疫過程與子宮內膜癌的病理學變化過程的關系受到臨床廣泛關注，免疫細胞與腫瘤、免疫性疾病等密切相關，且關系較為復雜，不同的免疫細胞分化的表觀遺傳修飾存在較大差異，對不同疾病發揮不同的生理、病理性作用。探究免疫細胞平衡狀態失衡及多種免疫細胞數量變化可拓展對惡性腫瘤進展機制的認識，并對其后續治療方案的制訂具有積極意義。對于子宮內膜癌患者而言，通過調節免疫細胞失衡、糾正免疫細胞間的平衡狀態、改善免疫漂移情況，有助于深入研究子宮內膜腫瘤環境的免疫調控機制，提高對子宮內膜癌發展機制的認識，從而為患者的免疫治療提供參考，并為子宮內膜癌的病理機制及免疫療法相關研究提供新思路。