常染色體隱性遺傳性痙攣性共濟失調Charlevoix-Saguenay型的臨床測評工具研究進展

唐潔，丁曼，盧祖能

(武漢大學人民醫院神經內科，武漢430060)

常染色體隱性遺傳性痙攣性共濟失調Charlevoix－Saguenay型(autosomal recessive spastic ataxia of the Charlevoix－Saguenay，ARSACS)是一種早發性、進行性神經退行性疾病［1－2］。1978年，ARSACS在加拿大魁北克的Charlevoix－Saguenay地區被首次發現，發病率為1/22，隨后相繼在巴西、土耳其、中國等均有報道［3－6］。ARSACS患者的主要臨床表現為錐體束癥狀、小腦功能障礙和周圍神經病變，一般在5歲左右出現步態異常，青少年期逐漸出現共濟失調和軸突脫髓鞘感覺運動周圍神經病變［7］。ARSACS患者也可能表現出非典型的臨床癥狀，如遲發性共濟失調、智力障礙、癲癇和大腦幕廣泛受損等［8］。有研究提示，ARSACS患者一般在17～57歲時需要輪椅輔助，平均死亡年齡為51歲［9］。

疾病的快速診斷和有效治療一直是臨床工作中的兩大挑戰。如果臨床醫師可以為ARSACS患者提供及時和適當的臨床癥狀評估并進行個體化的診療，可以改善ARSACS患者后期約20年的生活質量。近年有文獻報道了ARSACS患者臨床測評工具的測評特性，通過使用不同的測評工具及方法獲得患者上肢功能、下肢功能、運動和平衡功能、語言功能以及吞咽功能等方面的測評數據，為今后的臨床試驗奠定了基礎［10］。現就ARSACS臨床評估測評工具的研究進展進行綜述。

1 ARSACS患者功能評估

1.1 上下肢功能評估 ARSACS患者的癥狀之一是周圍神經病變，由于周圍神經受損，患者發病早期可能會察覺手的靈活度下降，病情發展后期會出現手部肌肉萎縮，導致手部畸形［9］。通過評估患者手的靈活度可以跟蹤病情進展情況，制訂相應的治療方案，文獻報道的ARSACS上肢功能測評研究主要集中于握力測評、手指靈活性以及上肢協調性測評研究［10］。普渡釘板測試是一種計時物理測試，用于測量手的速度和靈活性。測試者被要求用手按照特定流程將釘子插入木板上的孔中，用時越少，則手的靈活性越高［11］。標準化指鼻測試(standardized fingerto－nose test，SFNT)用于測試患者上肢的協調性，這是傳統的指鼻測試的一種變體。受試者必須在20 s內交替用食指觸摸鼻子末端，食指必須在鼻子水平距離45 cm外，記錄目標被擊中的次數。如果目標失敗，受試者需要縮短手指至鼻子的距離直到手指可以準確地碰到鼻子。SFNT是神經內科常用的判斷患者小腦功能的一種測試方法，操作簡單，可行性高。九孔釘試驗(nine－hole peg test，NHPT)用于評估患者手指的靈活性，要求被試者以最快的速度在一個有9個孔的板上取出和插入9個釘子，記錄每只手完成的時間，統計雙手的總時間，分別進行兩次試驗，并取平均值進行分析。握力使用一種Jamar測力計進行測試，雙手各測試3次，記錄平均值。NHPT、SFNT和握力測試對ARSACS患者均表現出很好的可靠性，組內相關系數(intraclass correlation coefficient，ICC)均大于0.9。同時，ARSACS患者在NHPT測試結果中左右手的手指靈活性差異較大，原因是該病具有雙側肢體起病不對稱性［11］。Jamar測力計結構效度未得到證實，故不是評估握力的最佳選擇［12］。ARSACS患者不同疾病階段普渡釘板測試、NHPT、SFNT的結果比較差異有統計學意義［10－11］。這一發現也支持ARSACS患者的上肢功能隨著年齡的增長而減弱的結論，可能與ARSAC本身是一種進行性神經退行性疾病有關，隨著年齡的增長病情逐漸加重;男性在NHPT和SFNT中的表現優于女性，可能與男性和女性的生理結構差異有關，但在握力方面無顯著差異［11］。

阿基米德螺旋試驗是專門評價上肢運動障礙患者的上肢協調性試驗。傳統的阿基米德螺旋試驗是用手在紙上畫出上升的螺旋形狀，通過與標準形態的螺旋進行比較，由得分高低分析患者的上肢協調性［13］。而Bui等［14］研究發現，ARSACS患者不適合直接用筆在紙上畫螺旋形狀，因為他們的上肢肌肉萎縮可能導致拿不穩筆，進而無法參加試驗。因此，Bui等［14］創新性地研究了一種新的阿基米德螺旋測試程序，該程序使用一臺配備有標準觸摸屏的計算機進行測試，患者可以直接用手指通過觸屏畫出螺旋形狀，得分通過電腦程序直接計算得出，可以更加細致、量化地追蹤患者病情變化，幫助臨床醫師及時地監控者病情，同時也能幫助部分由于上肢肌肉萎縮而無法參加傳統測試的患者。

下肢運動協調測試(lower extremity motor coordination test，LEMOCOT)是一項評估下肢協調性的測試，被試者保持坐位，用腳交替觸碰相距30 cm的兩個目標，速度盡可能快，持續20 s，每只腳均進行一次試驗，使用平均值進行分析。有研究對ARSACS患者進行測評，LEMOCOT表現出良好的信度(ICC為0.92～0.97)和結構效度，LEMOCOT評分與患者年齡和共濟失調評定量表(scale for the assessment and rating of ataxia，SARA)呈負相關(r=0.74，P＜0.01;r=0.86，P＜0.01)，與運動和平衡測評呈正相關［15］。ARSACS患者不同疾病階段的LEMOCOT測試結果具有顯著差異［10］。

1.2 運動和平衡功能評估 ARSACS患者在青少年期四肢的肌張力逐漸增加，遠端肌肉則逐漸萎縮。肌肉的萎縮會影響相關的神經通路，故測量共濟失調患者的運動和平衡功能十分復雜。Lessard等［16］首先論證了評估ARSACS患者運動和平衡功能的4個測試的有效性和信度，其中10 m步行測試(10－meter walk test，10mWT)主要評估患者在短距離舒適步行時的最快步行速度，該測試最初用于腦卒中和帕金森病患者。被試者必須以自己舒適的速度進行兩次試驗，并以最大速度進行兩次試驗，但不需要奔跑，可以借助步行輔助設備，記錄行走10 m距離所需時間，計算步行速度用于分析［16］。6 min步行試驗(six－minute walk test，6MWT)主要評估患者6 min內可以達到最長的步行距離能力［17］。在這一測試中，被試者需要在6 min內記錄30 m走廊上行走的最長距離，以評估被試者長距離行走的能力(允許使用步行輔助工具)。Berg平衡量表(Berg balance scale，BERG)用于評估患者的整體平衡能力及跌倒風險，包括14個項目，每個項目0～4分，最高總分為56分，分值越高表示表現越好［18］。站起－走測試(timed up and go，TUG)用于測試被試者整體的運動能力，包括從椅子上站起來，走3 m，轉身，走回到椅子旁，然后坐下，可以使用助行器，記錄測試所用時間，采用3次測試的平均值用于分析［18］。

10mWT和6MWT均顯示出良好的信度(ICC 0.97～0.99)，10mWT、6MWT、BERG、TUG的結構效度均得到了驗證［16］。研究表明，10mWT、6MWT、BERG、TUG中，ARSACS患者的疾病持續時間、下肢協調能力與疾病嚴重程度有很強的相關性(r值為0.64～0.97)。BERG與LEMOCOT評分有很強的相關性，說明BERG是評估下肢協調性的較好選擇［15］。除6MWT外，ARSACS患者不同年齡和疾病階段的10mWT、BERG以及TUG測試結果比較差異有統計學意義，但不同性別的測試結果比較差異無統計學意義［16］。

1.3 吞咽困難及構音障礙評估 ARSACS患者的關鍵癥狀是出現構音障礙和吞咽困難，常呈早發性發作［19－21］。神經退行性疾病吞咽困難的臨床評估問卷(the clinical assessment of dysphagia in neurodegeneration，CADN)是一個自我報告問卷，可以衡量退行性神經疾病患者(如ARSACS)吞咽困難的嚴重程度［22－23］。CADN由兩部分組成:臨床飲食記錄和目前進食情況，每個部分均可以量化統計吞咽不同方面的情況。第一部分:因液體和固體而咳嗽或窒息的頻率、唾液管理情況、胸部感染的發生率、因吞咽困難造成的飲食協助和飲食調整;第二部分是以患者存在吸入性風險為基礎，要求患者飲水，并完成吞咽泥狀食物和餅干類食物試驗。在試吞試驗中，使用不同黏度食物患者的敏感性和特異性高于用純水的患者。有一項中止規則是允許有嚴重損傷的患者在進行水或泥狀食物時不進行餅干試驗，以保證患者安全為前提［24］。在CADN測評中，第一部分測試內容的靈敏度為79.3%，特異度為70.6%，而第二部分測試內容的靈敏度為84.2%，特異度為68.9%;ARSACS患者的疾病嚴重程度與CADN評分呈正相關，即得分越高患者疾病嚴重程度越高［23］。

吞咽障礙特異性生活質量量表(the swallowing quality of life questionnaire，SWAL－QOL)是一個可以評估ARSACS患者吞咽相關生活質量的量表，該量表包括10個分量表(進食量、進食欲望、進食時間、食物選擇、社交情況、對食物的畏懼情況、心理健康情況、社會功能情況、疲倦情況及睡眠情況)。吞咽困難患者和健康對照組SWAL－QOL評分比較差異有統計學意義，并顯示出良好的信度(ICC＞0.8)［25］。

ARSACS患者基本上均會表現出構音障礙，語言的流暢性和清晰度降低。大部分患者構音障礙以輕度為主，對韻律和發音等影響更為嚴重。ARSACS語音的特點是音高中斷、音程延長、音量變化過大、元音失真和輔音不精確［26］。構音障礙的評估包括清晰度和語言相關的生活質量兩部分。清晰度是通過Frenchay構音障礙評定量表的言語部分進行測評，該量表包含9個項目，分數越高，表明語言越清晰，更容易與他人交流［19］。語言相關的生活質量可以用吞咽困難影響問卷進行測評，可以反映疾病對患者與他人言語溝通障礙造成的影響［27－29］。

2 ARSACS患者的痙攣程度評估

ARSACS患者的臨床三大癥狀之一是錐體束癥狀，主要表現為痙攣。痙攣表現為一種運動障礙，是一種具有速度依賴性的強直性牽張反射增加，并伴隨著牽張反射過度興奮引起的過度肌腱反射［30］。ARSACS是一種臨床異質性疾病，即使遺傳背景相同，痙攣的出現時間也不同。痙攣癥狀可出現在嬰兒期，也可延遲到18月齡，且痙攣表現個體差異性大，部分患者在20歲時出現嚴重痙攣，但部分患者40歲時仍無明顯癥狀，因而對ARSACS患者進行準確有效的痙攣評估十分必要［31］。

Wartenberg鐘擺試驗是一種基于腿部擺動動力學來評定下肢痙攣性的經典方法，通過穩定被試者的大腿，同時允許小腿像鐘擺一樣自由振動，記錄小腿運動的情況，可以定性檢測是否存在痙攣［32］。臨床醫師可以通過提取膝關節的角度測量值并處理數據得到定量結果［33－34］。

有研究描述了13例ARSACS患者參與Wartenberg鐘擺試驗，使用一種新的無線電測角儀評估ARSACS患者的痙攣狀態，結果表明，Wartenburg擺錘試驗結合新型無線電測角儀進行測量具有良好的效度和信度(ICC＞0.64)，能夠區分正常人和ARSACS患者，可以提供一個痙攣指數，便于臨床醫師評估患者病情［31］。痙攣性截癱評定量表(spastic paraplegia rating scale，SPRS)包括從0～4的13個項目，最高分為52分［35］。SPRS評分越高，ARSACS患者的痙攣程度越嚴重［36］。

3 ARSACS患者的疾病嚴重程度評估

ARSACS患者的另一個癥狀是小腦功能障礙，主要表現為共濟失調。SARA可以評估患者小腦功能障礙的嚴重程度，包含8個項目(步態、站姿、坐姿、言語障礙、手指追逐測試、指鼻試驗、快速交替手部運動和腳跟脛部測試)，反映了運動表現，評分范圍為0～40分［37］。后4項測試(手指追逐測試、指鼻試驗、快速交替手部運動和腳跟脛部測試)分別采用雙側評估上、下肢，計算雙側的平均值，并將其相加，得出前4項的得分，總分0分(無共濟失調)至40分(最嚴重的共濟失調)。ARSACS是一種早發性漸進性神經退行性疾病，因此發病年齡和病程對疾病嚴重程度的影響最大，發病年齡較晚和病程較長與SPRS和SARA評分較高相關［37］。

上述研究結果提示，ARSACS患者的上肢功能的協調性(SFNT評估)、手指靈活度(PPT和NHPT評估)、下肢協調性(LEMOCOT評估)、運動和平衡功能(6MWT、10mWT、BERG及TUG評估)、吞咽的嚴重程度(CADN評估)、痙攣癥狀的嚴重程度(SPRS評估)、小腦共濟失調的損害程度(SARA評估)與患者的疾病嚴重程度呈正相關;患者的握力大小(Jamar測力計評估)與患者的疾病嚴重程度無明顯相關性;患者的上肢協調性(阿基米德螺旋試驗評估)、語言清晰度(Frenchay構音障礙評定量表評估)、語言相關的生活質量(吞咽困難影響問卷評估)、吞咽相關的生活質量(SWAL－QOL評估)及下肢的痙攣程度(Wartenberg鐘擺試驗評估)與疾病的相關性尚無研究證實。臨床醫師可選擇合適且被驗證的測評工具評估ARSACS患者病情，判斷疾病進展情況。同時也可以對尚未得到驗證的測評工具進行進一步的研究。

4 小 結

ARSACS具有明顯的臨床異質性，患者基因突變一致的情況下，處于疾病相同階段的ARSACS患者臨床表現也具有較大的變異性［10］。上述研究表明，ARSACS患者的整體運動功能受損，并可以通過上述量表進行各個功能量化評估。ARSACS患者上肢功能、下肢功能以及運動和平衡功能的測評工具的選擇相對較多，測評工具的信效度也得到更多的驗證;而ARSACS患者的痙攣評估和小腦功能障礙的測評工具選擇相對較少。同時，這些測評研究的局限性是均為橫向研究，且每個研究僅使用了部分量表。擴大樣本量和使用縱向研究的方法可能是未來的研究方向。深入了解臨床測評工具的發展，可以針對性地選擇測評工具對ARSACS患者進行活動能力的測量，以進行個體化的臨床診斷和治療。