新生兒膽汁淤積的病因及發病機制研究進展

伍高紅，陳嘉敏，黃輝文，朱雪萍

(1.珠海市婦女兒童醫院新生兒科，廣東 珠海 519001； 2.蘇州大學附屬兒童醫院新生兒科，江蘇 蘇州 215025)

新生兒膽汁淤積是一種由解剖結構異常、感染、遺傳代謝疾病以及全胃腸外營養等原因引起的膽汁形成、分泌及排泄異常。膽汁淤積可導致膽紅素和膽汁酸升高，其中以直接膽紅素升高為主[血清總膽紅素<85 μmol/L(5 mg/dL)、結合膽紅素>17.1 μmol/L(1 mg/dL)或血清總膽紅素>85 μmol/L、結合膽紅素占總膽紅素的比例>20%]，主要表現為黃疸、糞便顏色變淺、尿色深、伴或不伴肝大、肝酶改變等[1]。臨床膽汁淤積分為肝細胞性膽汁淤積、膽管性膽汁淤積和混合性膽汁淤積。由于新生兒免疫功能尚未發育成熟，且受到窒息、感染、胎齡、腸外營養等因素的影響，新生兒膽汁淤積的發生率增加，肝細胞受損更嚴重。因此，明確新生兒膽汁淤積的病因及發病機制對疾病的早識別、早治療以及改善預后方面均具有重要意義。新生兒膽汁淤積的具體病因和發病機制目前尚不明確，可能與早產、腸外營養、感染以及其他不確定因素有關[2]。近年來，隨著診斷水平的提高，對新生兒膽汁淤積新病種的認識也逐漸增多，新生兒特發性膽汁淤積存在遺傳代謝障礙、基因缺陷及膽管發育異常等原因。現就新生兒膽汁淤積的病因及發病機制予以綜述。

1 新生兒膽汁淤積的發病因素

1.1早產兒腸外營養相關性膽汁淤積(parenteral nutrition associated cholestasis，PNAC) 由于新生兒特別是早產兒的胃腸功能尚未發育成熟、免疫系統不完善、細菌容易發生移位，一些早產兒在出生時或出生后即暴露于許多高危因素(如窒息、感染、出血或其他創傷應激)下，且常出現喂養不耐受，需要腸外營養支持。由于肝酶系統發育不成熟，胃腸激素產生減少，長期缺乏胃腸刺激，導致膽囊收縮功能障礙、膽鹽處理能力降低，同時膽管系統對腸外營養液中的各種成分較敏感，導致PNAC患兒日益增加[3]。Pereira等[4]提示，PNAC與胎齡密切相關，胎齡越小，PNAC的發病率越高，胎齡>36周，PNAC的發病率為1.4%，胎齡32～36周，PNAC的發病率為5.3%，胎齡<32周，PNAC的發病率為13.7%。也有研究提示，在接受腸外營養超過兩周的早產兒中，PNAC的發病率與出生體重密切相關，出生體重1 000～2 000 g早產兒PNAC的發病率為15%，出生體重<1 000 g早產兒PNAC的發病率為50%[5]。有學者發現，應用腸外營養時間越長，PNAC的發病率越高，在規范執行腸外營養操作的前提下(如腸外營養時間>2周)，仍有23.4%的新生兒發生PNAC，禁食時間>1周，PNAC的發病率為80.8%，隨著禁食時間的延長，PNAC的發病率顯著增加[6]。除部分PNAC發生肝衰竭外，在停止腸外營養、采取積極治療措施并經口喂養后，多數患兒癥狀緩解[7]。

1.2肝外膽管性膽汁淤積

1.2.1膽管閉鎖 肝外膽管性膽汁淤積以膽管閉鎖最常見，是新生兒期(尤其是足月兒)膽汁淤積的重要病因。肝外膽管性膽汁淤積的發病率為1/80 000～1/1 800，可能是圍生期巨細胞病毒、輪狀病毒等感染并損傷膽管上皮細胞，導致免疫功能紊亂[8]。患兒常在出生后不久即出現皮膚黃染，在出生2周后糞便顏色變淺，因此臨床上當患兒出現灰白色糞便時，需高度警惕膽管閉鎖。病理學檢查是膽管閉鎖診斷的金標準，早診斷、早治療可顯著改善患兒預后[9]。

1.2.2先天性膽總管囊腫 先天性膽總管囊腫也稱膽總管先天性囊性擴張，發生率僅次于膽管閉鎖，其發病原因主要包括：①先天性胰膽管匯合異常。由于胰膽管匯合處形成的共同通道>15 mm或胰膽管成直角匯合以及膽汁和胰液混合、大量炎癥細胞浸潤、彈性纖維減少甚至消失、膽管變狹窄、膽汁排出受抑，導致膽總管擴張；②胚胎學說。在早期胚胎階段，膽管上皮增殖異常與空泡化不均衡，導致膽管遠端增生過度，管腔出現狹窄，進而導致膽管近端擴張[10]。新生兒期的先天性膽總管囊腫以黃疸進行性加重為突出表現，B型超聲為常規檢查方法，經皮肝穿刺膽管顯像具有診斷意義，及時行手術治療可防止慢性肝內膽管炎、膽汁性肝硬化、膽汁性腹膜炎、急慢性胰腺炎等并發癥的發生。

1.3肝內膽管性膽汁淤積

1.3.1硬化性膽管炎 硬化性膽管炎在新生兒中比較常見，可能與claudin-1基因突變有關[11]。硬化性膽管炎患兒出生后即可出現膽汁淤積癥，常伴有皮膚黃染及白色糞便，出生后3～6個月黃疸可自行消退。膽管造影是鑒別硬化性膽管炎與膽管閉鎖的唯一方法。硬化性膽管炎患兒行膽管造影術可見膽汁排泄通暢，但在肝左右管分支處出現狹窄，約5%的患兒會出現小葉間小膽管周圍水腫和纖維化等典型病理變化[12]。硬化性膽管炎主要通過內科保守治療，當出現肝硬化時需行肝移植。也有研究提示，熊去氧膽酸可改善硬化性膽管炎患兒病情，但不能阻止其向肝衰竭進展[13]。

1.3.2Alagille綜合征 Alagille綜合征是常染色體顯性遺傳病，是由JAG1(Jagged 1)基因或Notch基因變異所致，國內報道較少。Alagille綜合征患兒在新生兒期結合膽紅素水平即顯著增高，常累及多個臟器，可出現黃疸、先天性心臟病或心臟雜音、面部異常、蝴蝶椎、腎功能障礙、生長發育遲緩、肝脾腫大等表現，黃疸可隨著年齡的增長而減輕，但總膽汁酸不易降低；肝臟病理檢查是Alagille綜合征的早期診斷標準，鏡下可見肝細胞巨細胞變性、小葉間膽管逐漸消失，出現至少3項上述臨床表現或病理檢查陽性即可診斷Alagille綜合征[14]。Alagille綜合征患兒的預后主要取決于疾病的嚴重程度，肝移植可提高患兒生存率[15]。

1.3.3先天性肝內膽管囊性擴張癥 先天性肝內膽管囊性擴張癥是一種常染色體隱性遺傳病，少數在新生兒期起病，以反復膽管感染為特征。臨床上，先天性肝內膽管囊性擴張癥分為單純型和門靜脈周圍肝纖維化型，其中單純型以肝內膽管擴張為特征，患者可出現腹痛、發熱、黃疸等；門靜脈周圍肝纖維化型不僅有肝纖維化，還伴有肝內膽管擴張、門靜脈高壓、上消化道出血等表現[16]。先天性肝內膽管囊性擴張癥的診斷主要依靠影像學檢查，B型超聲是常用的檢測方法，CT檢查是早期診斷先天性肝內膽管囊性擴張癥的重要手段，確診則依靠靜脈膽管造影。先天性肝內膽管囊性擴張癥患兒預后不佳，癌變率為7%～20%[17]，因此臨床先天性肝內膽管囊性擴張癥的早發現、早診斷、早手術治療十分重要。

1.4感染 感染是新生兒膽汁淤積的重要原因，其中巨細胞病毒感染最常見，該病毒為嗜肝病毒，可導致肝細胞炎癥和膽管炎癥。巨細胞病毒感染無特異性臨床表現，患兒可表現為黃疸、白色糞便、黃色尿液、肝大、血小板減少等，若新生兒出現黃疸、血小板減少、肝大或貧血等臨床表現，則應考慮巨細胞病毒感染[18]。巨細胞病毒感染可見核固縮、細胞器腫脹、空泡變等，在診斷巨細胞病毒感染時需與其他導致膽汁淤積的病因進行鑒別，除其他病因的活動性感染外即可診斷巨細胞病毒感染，感染早期及時行抗病毒治療，可減輕膽汁淤積的嚴重程度，改善患兒預后[19]。

弓形蟲感染在新生兒期亦不少見，且多為隱性感染，孕早期弓形蟲感染經母嬰垂直傳播的發生率低，孕晚期弓形蟲感染易發生母嬰垂直傳播[20]。弓形蟲感染可致新生兒膽汁淤積并加重其嚴重程度，導致新生兒膽汁淤積性肝炎，肝病理檢查提示肝門區纖維化和膽管炎癥，體液檢測顯示弓形蟲或弓形蟲抗體免疫球蛋白M陽性即可確診[21]。磺胺嘧啶聯合乙胺嘧啶是治療弓形蟲感染的首選方案。有研究表明，阿奇霉素也可有效殺滅弓形蟲滋養體及包囊體[22]。

此外，風疹病毒和單純皰疹病毒感染在新生兒中也較常見，主要導致肝細胞受損，進而導致膽汁淤積。局部感染、敗血癥也是新生兒膽汁淤積的常見原因，細菌或細菌毒素作用于膽管系統，使膽管系統對感染產生免疫應答，導致膽汁在膽管排泄受阻[23]。

1.5遺傳代謝缺陷病

1.5.1半乳糖血癥 半乳糖血癥是一種常染色體隱性遺傳病，發病率約為1∶12 000；半乳糖血癥因乳糖代謝過程中酶的缺陷導致，主要是半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶缺乏[24]。有報道指出，血清糖蛋白類基因調節異常或血清糖蛋白類異常糖基化也是導致半乳糖血癥的重要原因，患兒常在哺乳后數天出現拒食、嘔吐、體重不增等，嚴重者可發生黃疸、肝大，如不早期診治會導致病情惡化，多在2～5周進入終末期(出現腹水、出血、肝衰竭甚至死亡等)，存活者會出現智力障礙等后遺癥[25]。新生兒半乳糖血癥可通過篩查Beufler或Paigen試驗協助診斷，也可通過測定外周血紅細胞、白細胞、肝酶活性等診斷。一旦診斷為半乳糖血癥，應終身避免食用乳類食物。有研究表明，嚴格控制糖類飲食可延長壽命，但會增加全身各系統疾病的發生率[26]。

1.5.2Citrin缺陷型新生兒膽汁淤積癥 Citrin缺陷型新生兒膽汁淤積癥在新生兒中較常見，主要由SLC25A13基因變異導致其在編碼載體蛋白-Citrin過程中發生異常所致[27]。Citrin缺陷型新生兒膽汁淤積癥的主要臨床表現為膽汁淤積、黃疸、半乳糖血癥等。有報道指出，隨著年齡的增長，多數Citrin缺陷型新生兒膽汁淤積癥患兒在4～6個月后恢復正常，因此，對懷疑Citrin缺陷型新生兒膽汁淤積癥的患兒應于4個月內完善相應檢查[26]。血液生化、肝組織活檢對診斷Citrin缺陷型新生兒膽汁淤積癥有重要意義，質譜分析亦可見氨基酸代謝異常，而Citrin蛋白或基因檢測是確診Citrin缺陷型新生兒膽汁淤積癥的主要手段。無乳糖配方奶喂養可改善多數Citrin缺陷型新生兒膽汁淤積癥患兒的癥狀，添加脂溶性維生素則有助于病情恢復。少數Citrin缺陷型新生兒膽汁淤積癥患兒在成年期會出現Ⅱ型瓜氨酸血癥，早期予以低碳水化合物、高蛋白質飲食可預防Ⅱ型瓜氨酸血癥，改善患兒預后[28]。由于多數Citrin缺陷型新生兒膽汁淤積癥患兒臨床表現并不典型，對于不明原因的膽汁淤積患兒，盡早完善質譜分析及基因篩查尤為必要。

1.5.3進行性家族性肝內膽汁淤積癥(progressive familialintrahepatic cholestasis，PFIC) PFIC是一種常染色體隱性遺傳病，主要由基因變異導致肝細胞和膽管上皮上各功能蛋白生成、修飾及調控缺陷，進而導致膽汁淤積等嚴重并發癥。新生兒及1歲以內嬰兒PFIC的發病率為1/100 000～1/50 000，根據血清谷氨酰轉肽酶水平，可將PFIC分為高谷氨酰轉肽酶型(PFIC-3型)和低谷氨酰轉肽酶型；根據基因特征，可將低谷氨酰轉肽酶型分為PFIC-1型和PFIC-2型[29]。PFIC-1型病情相對較輕，主要表現為黃疸、轉氨酶輕度升高；PFIC-2型較PFIC-1型嚴重，轉氨酶及甲胎蛋白水平均較高，患兒出生幾周即可出現持續的黃疸，甚至導致肝衰竭；PFIC-3型癥狀出現較晚，但癥狀較重，易導致肝功能受損[30]。PFIC的診斷主要依靠肝組織活檢和基因分析。PFIC最基本的治療方案為藥物治療，臨床上應用最多的藥物為熊去氧膽酸。肝移植是PFIC的最佳治療方案，但一般在外科手術治療不佳或發展至肝衰竭時才考慮此方案。PFIC患兒的預后主要與基因突變類型、突變嚴重程度以及臨床干預的及時性相關[30]。

1.5.4先天性膽汁酸合成障礙 先天性膽汁酸合成障礙屬于常染色體隱性遺傳病，由膽汁酸在合成過程中酶的缺乏所致，主要包括膽汁酸結合酶缺陷、膽固醇-25-羥化酶缺陷、膽固醇-27-羥化酶缺陷、α-甲酰基輔酶A消旋酶缺乏、氧固醇-7α-羥化酶缺乏、δ-4-3-氧同醇-513-還原酶缺陷和3β-羥基-C27類固醇脫氫酶缺乏[31]。先天性膽汁酸合成障礙患兒早期可出現黃疸、糞便顏色變淺、膽汁淤積甚至肝硬化等，結合血和尿膽汁酸檢測及基因分析即可診斷。氧固醇-7α-羥化酶缺乏患兒口服膽酸治療無效，其他類型先天性膽汁酸合成障礙患兒口服膽酸治療效果顯著，而肝移植是先天性膽汁酸合成障礙患兒主要的治療方案[31]。

1.5.5α1-抗胰蛋白酶缺乏癥(α1-antitrypsin deficiency，α1-ATD) 國外α1-ATD的發病率為1/2 000～1/600[32]，我國少有報道。新生兒PiZZ型α1-ATD早期主表現為肝炎，診斷較困難，隨著年齡的增長，85%～90%的患兒可出現膽汁淤積性黃疸、肝衰竭、肺氣腫，10%～15%的患兒會出現肝大[33]。血液生化檢測中α1-ATD患兒的血清球蛋白水平降低，其中以α1-抗胰蛋白酶缺乏為特異性改變，肝活檢可見嗜酸性小體[34]。α1-ATD目前尚無特效治療，重在預防，絨毛活檢、羊膜穿刺術可作為產前診斷措施。也有報道指出，當PiZZ型α1-ATD合并門靜脈高壓、食管靜脈曲張、肝衰竭時，進行肝移植可取得良好效果[35]。

1.5.6囊性纖維病 囊性纖維病是由囊性纖維變性跨膜傳導控制器基因突變導致的一種常染色體隱性遺傳病。攜帶囊性纖維病隱性致病基因父母所育胎兒患囊性纖維病的概率為25%，胎兒完全正常的概率為25%，胎兒攜帶隱性致病基因的概率為50%；囊性纖維病以全身外分泌腺功能障礙為特征，大多合并肝炎，可存在黃疸、肝大等表現，嚴重者可出現肝衰竭；肝組織活檢可見膽汁淤積、肝脂肪變性及灶性結節性肝硬化；囊性纖維病可行膽總管切開術治療，也有一些疑似囊性纖維病的患兒需要行Kasai手術，以明確診斷[36]。

1.5.7遺傳性果糖不耐受癥 遺傳性果糖不耐受癥是一種常染色體隱性遺傳病，由醛縮酶B基因突變導致果糖二磷酸醛縮酶缺陷所致。果糖二磷酸醛縮酶缺乏患兒攝入含果糖成分物質時，1-磷酸果糖在肝臟蓄積，導致細胞內大量無機磷酸鹽被消耗、肝細胞有氧呼吸減少、ATP生成減少，引起肝臟等組織供能障礙、機體代謝平衡紊亂；遺傳性果糖不耐受癥主要表現為進食果糖后出現的急性低血糖和慢性肝腎功能不全，患兒常在進食果糖3 d內出現嘔吐、肝功能障礙，甚至出血、休克等；母乳喂養患兒多在添加含果糖輔食后出現癥狀，急性發病時實驗室檢查可出現血糖、血鉀降低，血鎂、果糖、乳酸水平升高等，如持續性果糖飲食可致肝細胞壞死，甚至肝硬化；通過口服果糖耐受試驗或尿液氣相色譜質譜分析可診斷遺傳性果糖不耐受癥。遺傳性果糖不耐受癥的治療主要是控制飲食和對癥處理，限制含果糖、蔗糖、山梨醇成分食物或藥物的攝入，維持血糖穩定，及時治療后患兒預后良好[37]。

1.5.8遺傳性酪氨酸血癥Ⅰ型 遺傳性酪氨酸血癥Ⅰ型是一種由15q23-q25位點上基因突變導致的酪氨酸代謝障礙的常染色體隱性遺傳病。遺傳性酪氨酸血癥Ⅰ型可分為急性和慢性兩種，發病越早，病情越重。急性遺傳性酪氨酸血癥Ⅰ型的早期表現與新生兒肝炎相似，發病3～9個月可發展至肝衰竭。慢性遺傳性酪氨酸血癥Ⅰ型發病較晚，通常在1歲后發病，主要表現為生長發育遲緩、進行性肝硬化等；實驗室檢查顯示酪氨酸水平顯著升高，尿液檢查可出現大量4-羥基苯丙酮酸和δ-氨基-γ-酮戊酸，而肝組織活檢可見肝大、肝細胞脂肪變及纖維化[38]。低蛋白、低酪氨酸、低苯丙氨酸飲食有助于病情恢復。有報道指出，每日口服2-(2-硝基-4-三氟苯甲酰)-1,3環己二銅(0.6 mg/kg)治療遺傳性酪氨酸血癥Ⅰ型的療效顯著，且不良反應少[39]。

2 膽汁形成機制

膽汁形成的機制目前尚不完全清楚，膽汁形成是主動過程，需要消耗能量，隨著分子生物學的發展，發現肝細胞是一種具有分泌功能的上皮細胞，分為血竇面和毛細膽管面，血竇面有鈉離子依賴性的牛磺酸/鈉共同轉運蛋白，可攝取50%的膽鹽、80%的牛磺酸[40]；非鈉離子依賴性的轉運蛋白又分為有機陰離子轉運蛋白和有機陽離子轉運蛋白，其中有機陰離子轉運蛋白主要表達于腎臟和肝臟，可以轉運膽鹽和其他有機陰離子(雌雄素結合物、膽紅素等)，而有機陽離子轉運蛋白則主要轉運有機陽離子[41]。毛細膽管中存在一種囊性小泡，在囊性小泡、肝細胞膜中存在大量轉運蛋白，共同參與膽汁的形成與轉運，但目前關于細胞內膽鹽轉運的研究仍不夠深入，需進一步研究。

3 膽汁淤積形成機制

膽汁淤積主要是由肝細胞內及小膽管或膽管內膽汁分泌、流動障礙所致[42]。近年來，隨著分子與細胞生物學的發展，人們對膽汁淤積的形成機制有了更深刻的認識。

3.1酶

3.1.1Na+,K+-ATP酶 Na+,K+-ATP酶主要存在于細胞膜中。肝臟中的Na+,K+-ATP酶對維持內環境平衡有重要作用，在膽汁形成、排泄中提供能量，當Na+,K+-ATP酶活性減弱時，可導致肝細胞內外Na+、K+紊亂和膽汁流的形成障礙，進而導致膽汁淤積，而肝臟膽汁淤積會進一步降低Na+,K+-ATP酶活性，使膽汁淤積嚴重化[43]。有報道指出，細胞膜脂質流動性改變在膽汁淤積形成中起重要作用，肝炎患者肝臟中Na+,K+-ATP酶活性降低可影響細胞膜脂質的流動性，導致膽汁淤積[44]。也有報道指出，增強Na+,K+-ATP酶活性藥物可減輕膽汁淤積患兒的膽汁淤積[45]。由此可見，Na+,K+-ATP酶活性與膽汁淤積的發生密切相關。

3.1.2代謝酶 代謝酶是人體中的一種蛋白質，參與體內食物的消化、吸收。膽汁酸在多種代謝酶參與下形成，其中膽固醇7α-羥化酶、細胞色素P450酶和甾醇-12α-羥化酶共同參與膽汁酸的合成。有研究提示，當膽固醇-7α-羥化酶和甾醇-12α-羥化酶減少時，膽汁酸的合成也減少，而膽汁酸的分泌增加[46]。也有報道顯示，抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶可抑制膽汁酸代謝，導致膽汁淤積，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶表達上調則會促進膽汁酸代謝，緩解膽汁淤積，對膽汁淤積患兒起到保護作用[47]。由此可知，代謝酶在膽汁酸的合成、排泄及膽汁淤積發生中起重要作用[48]。

3.2轉運體 繼發性主動轉運是指依賴細胞外高濃度Na+的勢能(原發性主動轉運過程中產生的能量)進行轉運，此過程依賴于轉運體的介導[49]。膽汁酸轉運體在肝臟參與膽汁酸形成、排泄，并在內環境的穩定中發揮重要作用。肝臟中主要的膽汁酸轉運體包括外排型轉運體和攝取型轉運體，其中攝取型轉運體又包括Na+-牛黃膽酸共轉運多肽和有機陰離子轉運多肽；外排型轉運體又包括有機溶質轉運體α/β、多藥耐藥相關蛋白3、多藥耐藥相關蛋白4和膽鹽輸出泵等[50]。有報道指出，當膽汁淤積發生時，肝臟中有機陰離子轉運多肽、有機溶質轉運體α/β以及膽鹽輸出泵的表達均顯著下調，但肝臟中Na+-牛黃膽酸共轉運多肽、多藥耐藥相關蛋白3、多藥耐藥相關蛋白4的表達均上調[51]，表明這些轉運體在膽汁淤積的形成機制中發揮重要作用。

水通道蛋白8(aquaporin 8，AQP8)是一種轉運蛋白，主要存在于細胞囊泡內，在利膽激素的作用下，以囊泡的方式在膽管膜上重新分布，介導肝細胞分泌過程中水的轉運。通過對膽汁淤積模型的研究發現，肝細胞的細胞內囊泡及細胞膜上的AQP8水平降低[52]。動物實驗發現，在誘發膽汁淤積的大鼠模型中，肝細胞膜上的AQP8表達減少，AQP8信使RNA表達增加，這可能由轉錄后調控機制引起[53]。也有研究發現，在膿毒癥膽汁淤積癥模型中，膽小管、肝細胞膜上AQP8水平降低均超過70%，證明炎癥因子能夠使AQP8水平降低，導致膽汁量減少[54]。在雌激素誘導的膽汁淤積、肝外阻塞性膽汁淤積和內毒素誘導的多種膽汁模型中，AQP8的功能性表達均下調，膽小管水通透性減弱[55]。但目前仍缺乏AQP8在膽汁淤積中作用的直接證據。

3.3應激 應激指體內氧化作用與抗氧化作用的失衡(其中以氧化作用為主)，大量自由基會造成機體損傷。膽汁淤積時，過多的膽紅素和膽汁酸導致肝細胞膜脂質過氧化，發生應激；同時，活性氧類、丙二酸、脂質過氧化物大量釋放和抗氧化酶減少也會進一步加重肝細胞損傷[56]。有報道顯示，咖啡可通過抑制丙二酸釋放、增加抗氧化酶活性保護肝臟，而槲皮素可導致活性氧類、過氧化酶水平降低，有利于緩解膽汁淤積[57]。由此可見，應激在膽汁淤積的形成中起重要作用。

炎癥反應是一種常見的病理過程，也是機體對炎癥因子的一種應激反應，炎癥反應可以發生于機體各組織器官，炎癥反應急性期表現為紅、腫、熱、痛，并可伴有發熱、白細胞水平升高等，這些變化實質上是機體免疫系統的抗炎過程，且該抗炎過程貫穿炎癥反應的始終。炎癥因子通過破壞機體組織細胞，使細胞變性、壞死，同時可誘導機體免疫功能增強，清除致炎因子，修復受損組織，使機體微環境達到平衡[58]。炎癥反應在膽汁淤積形成中也發揮重要作用。有報道顯示，膽汁淤積時，炎癥因子(白細胞介素-6、白細胞介素-10以及腫瘤壞死因子-α等)水平顯著升高，這些因子可結合轉運體，從而加重膽汁淤積[59]。有研究發現，抑制炎癥基因靶點可減輕膽管炎癥反應，有助于膽汁酸排泄，對肝有較好的保護作用[60]。服用大劑量大黃會使膽汁淤積大鼠的腫瘤壞死因子-α轉錄水平降低，有利于膽汁淤積的緩解[61]。

3.4其他 臨床上，膽管閉鎖可分為膽總管閉鎖(約占10%)、肝總管閉鎖(約占2%)和肝門部閉鎖(約占88%)[62]。新生兒膽管閉鎖主要指由病毒感染導致的膽管形成障礙，肝內外膽管發生炎性梗阻。膽管閉鎖患兒的膽汁不能順利經膽管排泄至十二指腸，導致膽汁反流、直接膽紅素升高，進而導致膽汁淤積；同時，十二指腸液膽紅素生成障礙，導致白陶土樣大便，如不及時治療，可導致膽汁淤積、肝硬化、肝衰竭，甚至死亡[63]。

受體是指能夠結合神經遞質和細胞內信號分子，引起細胞功能變化的一種生物分子。根據受體在細胞中的位置，可將其分為核受體、細胞表面受體兩大類。核受體是人體中的轉錄調節因子之一，在新陳代謝、生長發育和穩態維持中起關鍵作用。肝細胞中含有大量核受體，參與膽汁淤積的形成，如核受體法尼醇X受體、過氧化物酶體增殖物激活受體α、視黃醇X受體和孕烷X受體等。有研究提示，法尼醇X受體和視黃醇X受體缺陷小鼠的膽汁酸水平顯著升高，且肝細胞膽汁淤積更嚴重[64]。有報道指出，過氧化物酶體增殖物激活受體α可上調膽小管膜上多藥耐藥蛋白2的表達，促進膽汁轉運，具有抗炎及保護肝細胞的作用[65]。但能否根據這些核受體特點制作出針對膽汁淤積的靶點藥物，仍需進一步研究。

4 小 結

新生兒膽汁淤積癥是一種由各種原因導致的新生兒疾病。目前新生兒膽汁淤積癥的診斷仍存在一定困難，其中明確病因和發病機制是診斷的關鍵，如未及時診治可導致肝纖維化、肝硬化甚至肝衰竭，早期診斷和早期治療對改善患兒預后有重要意義。雖然目前關于新生兒膽汁淤積癥病因和發病機制的研究取得了一定進展，但具體機制尚未明確，且新生兒膽汁淤積癥的發生、治療及預防目前還有許多問題需要解決，因此未來仍需開展進一步研究，以便更好地指導臨床，提高患兒的生活質量。