嬰幼兒食物過敏原因的研究進展

梁元卿，周琳，鄭玉婷，侯玉玲

(昆明市兒童醫院臨床營養科，昆明 650034)

嬰幼兒食物過敏是由某種食物或食品添加劑等引起的免疫球蛋白(immunity globulin，Ig)E介導、非IgE介導以及IgE和非IgE混合介導的免疫反應，可導致嬰幼兒生理功能紊亂、組織損傷，繼而引發消化系統、呼吸系統、皮膚等全身癥狀[1]。其中，IgE介導的免疫反應進展迅速，往往在攝入食物后數分鐘內發生，容易發生嚴重過敏癥；非IgE介導的免疫反應進展較慢，攝入食物后數小時甚至數天內發生；IgE和非IgE混合介導的機制目前尚不明確，回避食物和再激發以及斑貼試驗均有助于臨床診斷[2]。嬰幼兒食物過敏的發病率較高(6%～8%)，嬰幼兒攝入可致敏的食物時，機體會對該種食物產生一種特異型Ig，而特異型Ig與食物相互結合時，可釋放出大量的化學物質，繼而引起過敏癥狀，部分嚴重患兒甚至可發生過敏性休克[3]。食物過敏的誘發主要包括胃腸道食入、呼吸道吸入、皮膚接觸或注射、母乳以及胎盤進入5條途徑，牛乳是最常見的引起過敏反應的食物，以1歲以內的嬰幼兒較為多見[4]。發生食物過敏的嬰幼兒具有較高的支氣管哮喘發生風險(約為15%)，而對牛乳過敏的嬰幼兒哮喘發生率為26%[5]。嬰幼兒過敏存在反復發作、無法徹底治愈等特點，且有濕疹和食物過敏史的嬰幼兒極易出現哮喘、鼻炎等較為嚴重的過敏性疾病[6-7]。嬰幼兒食物過敏的臨床癥狀與多種疾病相似，在疾病早期極易混淆，易出現漏診、誤診[8]。現就嬰幼兒食物過敏原因的研究進展予以綜述。

1 食物因素

1.1食物抗原性 食物由多種物質構成，機體攝入食物蛋白后可經消化道的多種作用進行降解，最后形成機體免疫系統能夠耐受的其他物質形式。而抗原是指能夠刺激機體產生特異性免疫應答并與免疫應答產物抗體及致敏淋巴細胞在體外結合發生免疫效應的物質。幾乎所有的食物變應原均是蛋白質，且蛋白質分子量越大越容易引起過敏。常見的食物變應原是一類可溶性糖蛋白，該類糖蛋白不僅能夠避免消化道降解、吸收等作用，還能保持在完整穩定狀態下進行活動，而且每種食物蛋白質可能含有多種不同的變應原[9]。研究表明，引起食物過敏的糖蛋白結構相似，可順利通過腸黏膜屏障，并激活免疫系統，誘發過敏反應[10]。與存在于生物界的大量蛋白質相比，食物過敏蛋白僅占很小的一部分，且蛋白質過敏的特點取決于蛋白質的保守結構(蛋白質家族屬性、三維結構、對消化酶的穩定性)和生物活性。同時，除食物自身的抗原性外，食物的加工處理、食品添加劑等因素也可對變應原產生影響，而不同食物成分的相互作用也會影響消化過程，最終引發食物過敏[11]。

1.2口服免疫耐受 口服免疫耐受與免疫無應答并不完全相同，嬰幼兒食物過敏主要表現為低應答或部分應答。口服免疫耐受廢除或口服免疫耐受誘導發生障礙即可導致食物過敏。嬰幼兒的腸道黏膜滲透壓通常處于較高水平，大量變應原極易被嬰幼兒攝入，但并非所有嬰幼兒均會發生食物過敏反應，胃腸道的免疫性防御機制和非免疫性防御機制在食物過敏的發生、發展過程中起關鍵作用[12]。上皮內淋巴細胞及腸系膜淋巴組織等構成了腸道的局部免疫系統，可準確識別微生物、有害病原體以及無害異體蛋白質抗原。獲得性黏膜免疫可迅速、有效地對有害病原體產生免疫反應，對無害異體蛋白質抗原產生特異性口服耐受[13]。食物過敏的主要病理機制為輔助性T細胞(helper T cell，Th)2和Th1的平衡狀態被打破，Th2細胞大量合成、分泌白細胞介素(interleukin，IL)-5、IL-13等細胞因子，而Th1細胞合成、分泌的γ干擾素、IL-12、IL-18等細胞因子水平降低[14]。Th2細胞釋放的IL-4和IL-13主要負責B淋巴細胞在致敏過程中大量合成、釋放IgE抗體ε鏈的類別轉化，且可促使IL-5在外周血液循環及組織中合成、分泌嗜堿粒細胞[15]。IL-4不僅可促進嗜堿粒細胞/嗜酸粒細胞的分泌，還可促進Th2細胞增殖，嗜酸粒細胞和嗜堿粒細胞可表達IL-4α受體；同時，IL-4還可活化血管上皮細胞和呼吸道上皮細胞，從而大量合成、分泌嗜酸粒細胞和嗜堿粒細胞的細胞因子，促使IgE的合成、分泌；另外，IL-4也可對肥大細胞起到活化作用[16]。有研究指出，過敏反應與IL-23及Th17細胞的水平過低密切相關[17-18]。

2 腸道因素

2.1腸道菌群變化 臨床研究指出，不同食物過敏風險地區的腸道菌群存在顯著變化[19]。Inoue等[20]研究顯示，在食物過敏嬰幼兒的腸道內可見杜爾菌屬和阿卡曼菌屬的數量顯著減少，韋榮球菌屬的數量增加。Chen等[21]研究顯示，與正常兒童相比，食物過敏兒童腸道菌群中變形菌門、放線菌門及厚壁菌門的菌屬數量顯著增多，而擬桿菌門和厚壁菌門的菌屬數量減少。進一步研究發現，食物過敏兒童的阿卡曼菌屬、薩特菌屬、梭菌屬Ⅳ、羅斯菌屬、鞘氨醇單胞菌屬、厭氧芽孢桿菌屬、乳酸菌屬、雙歧桿菌屬等數量均減少，而韋榮球菌屬、擬桿菌屬、另枝菌屬等菌屬數量則有所增加[22]。

口服免疫耐受是指黏膜和全身對飲食抗原無過敏反應，而腸道菌群的生長繁殖及定植在Th1細胞和調節性T細胞的發育成熟過程中具有關鍵作用，利于建立口服免疫耐受。研究指出，出生3～6個月且對牛奶過敏的新生兒腸道菌群普遍存在異常富集現象[23]。新生兒出生后的免疫反應通常以Th2細胞為主，由于出生后生長于各種微生物環境，免疫反應會逐漸向Th1細胞轉化，而該轉化過程有利于激活免疫耐受并建立Th1和Th2細胞之間的平衡狀態[24]。一項衛生假說提出，由于Th1和Th2細胞可對多種免疫機制產生影響，Th1和Th2細胞之間的平衡狀態逐漸趨向于Th1細胞的過程及機制并不能完全解釋過敏免疫反應[25]。無菌動物因無腸道微生物而呈持續Th2細胞免疫，也因缺乏正常腸道菌群而難以形成口服免疫耐受，因而更易發生過敏性疾病[26]。微生物及其產物可提高機體對微生物的免疫功能，且可加強機體對其他類型抗原的免疫反應。嬰兒時期的細菌和病毒感染較少，可能導致嬰兒無法建立正常對抗抗原的免疫耐受。乳酸桿菌對調節腸道菌群生長繁殖和免疫功能均具有關鍵作用，能夠避免腸道菌群多樣化，顯著降低嬰幼兒濕疹的發生風險；此外，嬰幼兒經常處于煙草的煙霧中或有家族過敏史等也會對新生兒腸道菌群定植產生不良影響，增加過敏性疾病的發生率[27]。剖宮產新生兒體內的γ干擾素水平較自身分娩新生兒低，而γ干擾素可減弱Th2細胞的免疫機制，但臨床認為剖宮產是過敏家族史兒童發生過敏疾病的高危因素，同時家庭環境、性別等也可對過敏性疾病產生影響[28]。

益生菌是一類通過定植在人體內、改變宿主某一部位菌群組成且對宿主有益的活性微生物。益生菌可阻止病原菌的生長繁殖，加強屏障功能，同時對腸道免疫反應進行調節，維持腸道的正常功能，發揮正常的免疫功能[29]。Yang等[30]研究顯示，雙歧桿菌能夠防治卵清蛋白引起的過敏反應，雙歧桿菌通過促進調節性T細胞的合成，調節Th2細胞和調節性T細胞的平衡狀態，抑制Th2細胞發揮作用，提高腸道相關淋巴組織內CD103+樹突狀細胞的富集，同時雙歧桿菌還可對腸道菌群組成產生一定影響。由此認為，益生菌缺乏也可能是嬰幼兒食物過敏增加的主要原因，日常可適當為嬰幼兒補充益生菌，以減少食物過敏的發生。

2.2腸道黏膜屏障 腸道黏膜的管壁有環形的皺襞，黏膜上有許多絨毛，絨毛根部的上皮下陷至固有層，形成管狀的腸腺。腸道黏膜屏障主要由機械、免疫、化學和生物4個屏障組成，是機體與外來食物蛋白間的第一道屏障，可阻止腸道內有害物質和病原體進入機體內環境。在腸道中，超過98%的攝入蛋白通過蛋白水解作用被裂解為簡單的非免疫性物質，而極微量的食物蛋白以完整抗原形式被腸道黏膜吸收，這些極微量蛋白可導致身體致敏，再次接觸后可出現過敏癥狀[31]。雖然食物過敏的發生機制和臨床表現存在差異性，但過敏患者腸道對食物抗原的通透性顯著增加[32]。腸道通透性取決于腸道黏膜的結構及溶質本身的理化特性等多方面，一旦腸道黏膜屏障功能受損，腸道對分子量較大的抗原物質的通透性顯著增加，導致食物過敏發生的風險增加[33]。嬰幼兒由于機體系統功能尚不成熟，黏膜屏障功能發育不成熟、不完全，食物過敏發生率進一步增高[34]。而腸黏膜屏障功能可隨著年齡的增長而提高，機體多系統功能不斷發育、成熟，對某些食物變應原逐漸產生耐受，過敏癥狀逐漸緩解，故食物過敏發生的風險可隨著年齡的增長而降低。

3 其他因素

3.1母乳因素 母乳是嬰兒成長的一種天然食物，含有嬰兒成長所需的所有營養和抗體。母乳中含有超過500種蛋白質、肽和游離氨基酸，其中含有的脂肪不僅能夠給嬰兒提供熱量，還可滿足嬰兒發育所需的脂肪；磷和鈣可促使嬰兒的生長發育；Ig可預防并減少嬰兒感染及慢性疾病的發生；比非得因子和寡糖可抑制腸道病菌增生和促進消化[35]。臨床認為，母乳喂養的嬰兒發生食物過敏的風險較低，但部分母乳喂養的嬰幼兒仍存在食物過敏癥狀，甚至可發生嚴重過敏反應；同時，與配方奶喂養的嬰兒相比，母乳喂養的嬰兒食物過敏次數更少，過敏癥狀更溫和，且機體循環系統中的促炎細胞因子數量更少[36]。臨床分析母乳引起食物過敏的原因可能與母乳中α-亞麻酸、亞油酸等水平較高相關，其中亞油酸可促進花生四烯酸代謝，使前列腺素E2和IgE水平升高，而前列腺素E2對巨噬細胞和淋巴細胞的活性有調節作用，可減少IL-2、γ干擾素的合成及分泌，促進IL-4、IL-5、IL-6的合成和分泌；同時，亞油酸還可刺激B淋巴細胞，使其合成、分泌IgE，最終導致過敏反應的發生[37]。然而，有研究指出，孕婦在妊娠過程中避免攝入致敏抗原仍無法降低嬰幼兒過敏性疾病的發生風險，且極易對嬰幼兒的營養狀況產生不良影響[38]。在哺乳期避免攝入抗原可能對控制食物過敏風險有積極意義，但仍需進一步研究證實。

3.2早產兒因素 早產兒因胎齡過小，多系統功能尚未發育成熟，故腸道通透性較高，對食物抗原的吸收率較足月兒高[39]。IgG是食物過敏建立耐受的關鍵性因素，通常在孕期32周后IgG利用胎盤進入胎兒循環系統內，因此早產兒體內的IgG水平較低，較足月兒發生食物過敏的風險增加[40]。但有研究表明，早產兒發生食物過敏的風險更低，分析原因可能與早產兒的腸道防御功能發育不完全以及免疫應答反應相關[41]。與足月兒相比，早產兒單核細胞和中性粒細胞的水平均較低，難以有效清除抗原，且細胞因子水平降低，T淋巴細胞活性減弱；同時，早產兒需要采用激素藥物促進肺發育成熟，這類藥物可導致免疫抑制反應的發生，從而降低淋巴細胞水平，增加食物過敏的發生風險[42]。新生兒CD3+、CD4+等淋巴細胞水平相對較低，隨著時間的推移CD3+、CD4+等淋巴細胞水平可逐漸升高，但與足月兒相比，早產兒淋巴細胞的生長、繁殖速度較慢，且新生兒牛奶蛋白過敏常由非IgE介導，分析原因可能與早產兒體液免疫尚未發育完全、細胞免疫功能低下有關，因此足月兒發生食物過敏的風險較低[43]。目前臨床關于早產兒與足月兒過敏性疾病發生風險的研究結果尚未統一，還需更多的研究加以驗證。

4 小 結

新生兒出生后可逐漸建立穩定的腸道菌群，繼而逐漸產生免疫反應，使全身免疫系統和腸道黏膜逐漸發育成熟。但任何對腸道菌群定植產生影響的因素均可能導致正常免疫無法建立，包括免疫耐受機制。無論是早產兒還是足月兒，除了出現濕疹、皮膚瘙癢等典型癥狀外，出現不明原因哭吵、嘔吐等癥狀時均應高度懷疑食物過敏，并及時進行相關實驗室檢查以明確診斷。而對于存在過敏性疾病家族史、剖宮產等高危因素的嬰幼兒，需盡早進行預防，及時給予合理的干預，盡可能減少食物過敏的發生。隨著醫療科學的不斷發展與創新，臨床嬰幼兒食物過敏的治療取得了一定進展，但其安全性仍需進一步明確。