哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊的診治進展

唐隨欣，金壽德，邢雁

(哈爾濱醫科大學附屬第四醫院呼吸內科，哈爾濱 150001)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和支氣管哮喘(簡稱哮喘)是臨床中最常見的兩種慢性呼吸系統疾病，均以慢性炎癥和氣道重塑為特征，但其炎癥模式和所累及的主要解剖部位不同，各自具備獨特的病理生理學特征[1]。臨床發現部分患者可同時出現上述兩種表型，2014年全球哮喘防治創議/COPD全球防治創議聯合指南將這類患者定義為哮喘-COPD重疊綜合征(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome,ACOS)[2]；2017年，COPD全球防治創議將ACOS更新命名為哮喘-COPD重疊(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap，ACO)，并闡釋其作為哮喘與COPD并存的定義，避免將ACOS誤作為一個獨立的疾病[3]；在2019年的全球哮喘防治創議/COPD全球防治創議聯合報告中指出，ACO患者同時存在“哮喘”與“COPD”發病的臨床特點，其臨床特征為阻塞性通氣功能障礙不能完全恢復[4]。ACO的發病機制尚不明確，目前認為其是嗜酸粒細胞增高的一種COPD表型。COPD患者一旦出現ACO表型，平滑肌痙攣、炎癥和氣道重塑均會加重，肺功能進一步急劇下降，并出現頻發頑固性喘息[5]。目前雖然對此類患者的研究有限，但近年來臨床上確診ACO患者的數量逐漸增多。由于缺乏系統的診治方案，ACO患者遷延不愈，與單純哮喘或COPD患者相比，ACO患者日常生活質量較差，病情惡化程度更高，臨床表現更加復雜[1]。現對ACO的診治進展進行綜述，以尋求理想的治療策略，預防COPD進展為ACO表型，同時指導ACO的治療。

1 ACO的診斷

1.1ACO的診斷標準 目前尚缺乏統一的ACO診斷標準，這也是ACO患者患病率差異較大的主要原因。一項初級保健醫師的全球調查顯示，近50%的診所或社區醫院缺乏對ACO精準的辨識和診斷[6]，這是影響ACO臨床研究調查的主要因素之一。2012年西班牙專家共識提出的ACOS診斷標準為ACO診斷標準的完善夯實了基礎，2016年圓桌會議上發表了ACOS的歐洲標準[7]，包括以下3個主要標準：①持續氣流限制；②吸煙史或同等的室內或室外空氣污染暴露；③既往史顯示40歲前患有哮喘疾病，或吸入支氣管擴張劑后，第一秒用力呼氣容積改善值≥400 mL。3個次要標準：①已確診的過敏性或變應性鼻炎史；②至少有兩次支氣管舒張試驗陽性，即吸入支氣管擴張劑后第一秒用力呼氣容積改善值≥200 mL，改善率≥12%；③外周血中嗜酸粒細胞計數≥300細胞/μL，同時符合所有三個主要標準和至少一個次要標準的患者考慮診斷為ACOS。

2018年日本“呼吸學會管理ACO指南”對于ACO的診斷標準共識[8]，包括①年齡≥40歲并伴有呼吸道癥狀或既往有氣流受限病史(除外其他可能存在的疾病)，說明患者可能患有ACO；②COPD或哮喘的特征應通過歷史記錄和臨床研究加以證實，目前推薦的檢查方法有高分辨率CT、肺功能檢查、呼出氣一氧化氮的測量、外周血嗜酸粒細胞計數以及IgE水平的檢測。

目前，國際上對ACO的診斷標準尚未達成共識，由于COPD與哮喘無特征性生物標志物或檢查方式，臨床上易造成早期ACO誤診或漏診，且該病的診治對臨床醫師的專業知識水平提出了更高的要求。因此，明確的生物標志物或新的技術手段對提高ACO診斷的準確率至關重要。

1.2ACO的輔助檢查

1.2.1胸部CT CT是呼吸病學最常見的輔助檢查手段之一，為哮喘和COPD患者的氣道影像學表現提供了更詳細、直觀的信息。一項臨床研究表明，在CT影像對比分析中，ACO患者較單純COPD患者氣道壁更厚和肺微血管密度更高等[9]。在三維CT分析中，與COPD患者相比，ACO患者的支氣管壁更厚，支氣管腔更狹小，肺氣腫程度更輕。而典型的哮喘患者通常不具備肺氣腫征象，CT檢查可無異常，影像學表現及生理病理形態上的差異可能有助于理解和區分ACO、單純COPD、典型哮喘[10]。這也表明CT密度測量可能從影像學方面區分ACO表型與單純COPD。

1.2.2肺功能檢查和呼吸阻抗評估 肺功能檢查是呼吸系統疾病的必要檢查之一，對于早期檢出肺、氣道病變等有重要的臨床價值，包括肺容積功能和肺通氣功能。肺活量測定是目前應用最廣泛的生理功能檢測方法，根據肺活量的限制來診斷哮喘和COPD的嚴重程度[10]。Yamamura等[11]研究顯示，與單純COPD患者相比，ACO患者的第一秒用力呼氣容積/用力肺活量、呼氣流量峰值、最大呼氣中段流量、50%肺活量時的最大呼氣流速、75%肺活量時的最大呼氣流速明顯降低；與單純COPD相比，ACO患者的5 Hz黏性阻力、20 Hz黏性阻力、5 Hz和20 Hz黏性阻力差、低頻下電抗面積等明顯升高，但周邊彈性阻力明顯降低。近年有研究比較了哮喘、COPD和ACO患者的肺通氣功能、支氣管舒張功能檢查以及呼出氣一氧化氮檢測的結果，提出了肺通氣功能、支氣管舒張功能檢查結合呼出氣一氧化氮檢測有助于ACO的早期篩查[12]。與不可逆的哮喘患者相比，ACO患者的肺彌散功能更差。近年來，呼吸阻抗評估作為一種新的生理檢測手段在哮喘、COPD等呼吸系統疾病中引起了人們的關注。Karayama等[10]研究表明，ACO患者在潮式呼吸時呼吸阻力和電抗更高，吸氣與呼氣的時間間隔更短。由此可見，ACO和COPD患者有相似的吸煙史和固定的肺泡限制時，也存在不同的氣道生理和形態學特征，故強制振蕩技術測量的呼吸阻抗也是闡明ACO特性的有效方法之一。

1.2.3生物標志物 生物標志物可用于疾病的診斷、判斷疾病分期，尋找和發現有價值的生物標志物已成為目前研究的熱點。ACO的哮喘全球防治創議/COPD全球防治創議指南[2]指出，呼出氣一氧化氮與血嗜酸粒細胞計數可用于臨床鑒別ACO和COPD。為了進一步尋找ACO的特異性生物標志物，近年一項研究發現血清perisotin蛋白與血清幾丁質酶-3樣蛋白-1的組合可能對診斷ACO有參考價值[13]。另有研究表明，高尿酸組氨酸水平與ACO相關[4]。Huang等[14]研究了包括高遷移率族蛋白B1在內的5種損傷相關的分子模式(高遷移率族蛋白B1、熱激蛋白70、LL-37、S100A8和半乳凝素3)，發現損傷相關的分子模式對ACO的鑒別診斷具有指導意義，并提示痰液中高遷移率族蛋白B1可能對評估ACO病情嚴重程度等有重要價值。一項小樣本試驗發現，COPD和ACO患者的痰液CXC趨化因子配體1水平高于間質性肺炎患者，ACO患者血清類二十碳水化合物代謝水平高于COPD患者[15]。此外，呂化杰和蔣幼凡[16]研究發現，ACO、哮喘、COPD患者痰液及血清總IgE和白細胞介素(interleukin，IL)-6表達水平比較差異有統計學意義，可作為ACO鑒別診斷的生物標志物；進一步研究發現，ACO與哮喘患者的可溶性晚期糖基化終末產物受體、血漿肺表面活性蛋白A等表達水平比較差異有統計學意義。COPD患者氣道中IL-18的過表達可導致肺氣腫，由于IL-18具有誘導輔助性T細胞2的功能，可參與哮喘中呼吸道炎癥的發生，并促進嗜酸粒細胞向氣道募集，故血清IL-18水平也可作為反映ACO氣道阻塞程度的潛在標志物[17]。因此，需要深入研究ACO的發病機制，以尋找更多、更精準的特異性生物標志物，早期鑒別該疾病。

2 ACO的治療

COPD患者隨著年齡增長及病情發展常出現ACO表型，在55歲以上的COPD人群中可高達55%，而哮喘患者隨著病情發展約有15%出現ACO表型[18]，提示COPD、哮喘和ACO三者密切相關。但對于ACO的治療仍具有挑戰性，其相關性需進一步探究。

2.1藥物治療 目前ACO的藥物治療方案尚無統一標準，個體化治療同樣重要。2018年《哮喘-慢性阻塞性肺疾病臨床指南》[19]建議根據ACO臨床癥狀嚴重程度首選低或中等劑量的皮質類固醇(inhaled corticosteroids，ICS)藥物，必要時可加用長效β2受體激動劑(long-acting β2agonist，LABA)(如沙美特羅)和(或)長效毒蕈堿拮抗劑(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)(如噻托溴銨)。有研究表明，大多數ACO患者已經接受ICS治療，因為ICS可以降低哮喘患者病情加重的風險，并使哮喘得到良好控制及改善肺功能，所以可能掩蓋ACO患者哮喘的臨床特征[20]。Ishiura等[21]研究提示，ICS/LAMA/LABA三聯療法可以改善肺功能參數，作為ACO的標準治療方案具有潛在價值，同時三聯療法也是人們關注的焦點。多數ACO的治療研究不推薦LABA/LAMA的單藥治療，因為單獨使用LABA可增加ACO患者的病死率[22]。如果病情進一步發展，可在三聯療法中加入口服羅氟司特(磷酸二酯酶4抑制劑)或阿奇霉素(大環內酯類)、茶堿類進行輔助治療，如果存在血嗜酸粒細胞升高，可在LAMA+LABA中加入口服的羅氟司特或阿奇霉素[23]。部分ACO患者給予孟魯司特鈉治療有助于改善血氣指標[23]。有報道顯示，ACO患者給予ICS和抗IL-5或抗IL-5受體藥物治療具有較好的臨床療效[11]。在一項注冊研究和普洛斯彼羅臨床試驗的分析中，奧馬珠單抗已被證明在ACO的治療中可以改善患者癥狀并降低病情加重風險[24]。Juergens等[25]證實了1,8-桉葉素的抗氧化活性及氧化還原平衡的控制在ACO患者輔助治療中的作用，同時1,8-桉葉素具有抗炎、抗病毒和溶解黏液的作用，季節性或長期使用可以改善患者肺功能。此外，還有學者認為白三烯通路調節劑和他汀類藥物可能在許多ACO患者的管理中發揮作用[26]。在未來的研究中藥物治療占主導地位。

2.2非藥物治療 目前，藥物治療仍是ACO治療的主要手段，非藥物治療尚處于初步發展階段，是藥物治療的輔助方式。常規的非藥物治療需以藥物治療(常規應用糖皮質激素和支氣管擴張劑等)為前提，控制外界致病因素(如戒煙)，但這種治療方案只能改善部分氣道炎癥及平滑肌痙攣，無法控制氣道重塑的進展[27]。因此，深入了解ACO的病因及發病機制，尋求有效藥物的同時聯合非藥物治療實現ACO的精準治療，是目前臨床迫切需要解決的問題。近年來，靶向肺去神經術旨在破壞肺組織支氣管周圍的迷走神經分布，現已被用于COPD的治療[28]，能否用于ACO的治療需要進一步研究證實。研究顯示，給予ACO患者個案護理的管理模式效果佳，可降低急性加重風險，改善患者生活質量[29]。另有研究提示，應用于臨床的支氣管熱成形術可通過減少氣道平滑肌細胞數量來緩解哮喘，是一種針對重度哮喘和慢性氣流阻塞的創新療法，具有長期的療效和安全性[30]，為ACO的非手術治療提供了新思路。在治療上，藥物治療和非藥物治療均取得了一定的進展，但尚缺乏令人滿意的策略。目前非藥物治療對改善ACO的預后作用尚需進一步探究。

2.3預防 據我國國家衛生健康調查估計，城市人群中ACO的成人患病率為0.61%[31]；另有調查顯示，我國中老年人群ACO的患病率為2.22%[32]。因此，ACO的預防至關重要：①一級預防是降低ACO發病率的重要組成部分，尋找控制ACO發病機制的關鍵作用靶點，制訂一個既能調控氣道平滑肌重塑又能避免氣道炎癥反應的理想治療策略，從而控制COPD患者進展為ACO表型。②戒煙的同時開展健康教育能降低ACO患者病情進展或死亡的風險，也是COPD中唯一可以延緩肺功能下降的措施。③推薦身體狀況差及日常活動受限的患者進行肺康復治療，預防呼吸系統并發癥，提高呼吸功能，同時可以減少患者的就診次數，縮短住院時間。④長期家庭氧療可降低ACO發病率并改善COPD的預后。⑤建議ACO患者每年接種流感疫苗，13價和23價肺炎球菌疫苗為預防ACO發病提供了一種重要的藥理學免疫保護措施[26]。⑥控制影響ACO的因素可以降低ACO的發病率，提高與健康相關的生活指數。

3 結 語

隨著國內外對ACO研究的逐步深入，在診斷和治療方面不斷引入新思路和新方法。ACO在加重患者經濟負擔的同時也給臨床醫師提出了新的挑戰。在我國，COPD的致死率仍高居不下，且ACO的嚴重程度明顯高于COPD，在治療ACO患者時應將預防病情惡化放在首位。盡管ACO具有重要的臨床意義，但并沒有得到普遍的認識，這是因為有重疊特征的患者被排除在哮喘或COPD的臨床研究之外，而ACO患者的典型癥狀仍不明確，對ACO的診治有一定影響，故使用流行病學、表型、形態學和生理學分析評估重疊特征對于理解這兩種疾病的差異和(或)重疊有重要作用。在ACO發病早期，識別這些人群可有助于控制其發生發展。