多囊卵巢綜合征不孕患者胰島素抵抗治療的研究進展

徐莉莉，李漪，朱珺熙

(安順市人民醫院生殖醫學科，貴州 安順 561000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是以月經紊亂、不孕、肥胖、痤瘡等為主要表現的一類臨床綜合征，多發于女性育齡期。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)對PCOS的發生具有重要影響。Ovalle和Azziz[1]指出，50%～70%的PCOS患者伴有IR和繼發的高胰島素血癥。子宮內膜長期在雌激素和胰島素的刺激下容易發生異常增生，導致PCOS患者的妊娠率顯著降低，引發不孕[2]。因此，治療IR對提升PCOS不孕患者的妊娠率具有重要意義。IR的發生機制十分復雜，通常與肥胖、代謝異常、基因表達、微量元素缺乏、瘦素抵抗等有關[3-5]。因此，降低體重、改善糖脂代謝、補充微量元素等均有利于改善患者的IR。長期科學的運動、控制飲食有利于改善PCOS不孕患者的內分泌功能，進而降低患者體重，改善其代謝狀況。在IR的藥物治療中，胰島素增敏劑的應用最為廣泛，可通過提升動物外周組織對胰島素的靈敏度來改善PCOS病情[6]。近年來，中醫療法在PCOS不孕的治療中也取得了較大進展，中藥方劑、調周療法、電針、針灸等均有應用。雖然中醫療法的作用機制尚未完全明確，但相關報告已經證實，中醫療法有利于調節PCOS不孕患者的性激素水平，促進其排卵以助孕[7-8]。現就PCOS不孕患者IR治療的研究進展予以綜述。

1 飲食運動療法

肥胖與PCOS患者的IR密切相關，肥胖可通過提升幾丁質酶-3樣蛋白-1水平、雄性激素水平以及影響胰島分泌功能、介導脂肪組織炎癥等途徑導致IR的發生[9-11]。因此，通過運動飲食療法改善PCOS不孕患者的肥胖癥狀，對改善IR具有重要意義。李晶等[12]進行的動物實驗表明，高脂飲食可促進動物內脂素表達，而有氧運動有利于下調內脂素表達，糾正脂肪代謝紊亂，進而改善IR。可見，低脂飲食、有氧運動是運動飲食療法的重要內容。研究表明，營養與運動干預有助于改善肥胖型PCOS不孕患者的代謝異常狀態，提高其臨床妊娠率[13]。飲食干預應根據PCOS不孕患者的個體狀況控制糖類、蛋白質、脂肪的攝入，適當增加谷類、豆類及新鮮蔬果的攝入，并堅持規律用餐、少食多餐的原則；有氧運動則以慢跑、游泳、健身操為主，并可循序漸進地提升運動量。Zuliani等[14]報道指出，飲食干預與多組份的抗阻訓練結合可緩解肥胖患者機體內的炎癥反應，改善IR。可見，抗阻訓練與有氧運動結合可能會提升肥胖型PCOS不孕患者的干預效果，但目前相關報道較少，還需大量研究加以證實。

2 西藥療法

2.1吡格列酮 吡格列酮為胰島素增敏劑，屬于噻唑烷二酮藥物。噻唑烷二酮藥物可作用于人體過氧化物酶體增殖物激活受體γ，提升外周靶細胞(脂肪細胞、肝細胞和骨骼肌細胞等)對胰島素的靈敏度，進而改善IR。動物實驗表明，吡格列酮可擴增脂肪組織，抑制炎癥介質的表達，進而改善大鼠的IR；此外，IR的發生還與血清淀粉樣蛋白A、視黃醛結合蛋白4及FIZZ1(found in inflammatory zone 1)關系密切，而吡格列酮可下調上述三種指標水平，進而控制IR大鼠的病情[15-17]。近年來，吡格列酮已廣泛用于PCOS不孕的治療，其療效優于同屬于噻唑烷二酮的羅格列酮，可更有效地回調黃體生成素、睪酮和卵泡刺激素等激素水平，改善IR，增加卵泡數目，繼而顯著提高患者的妊娠率[18]。此外，IR與腹部肥胖還會刺激雄性激素的生成，進而抑制雌性激素的表達，這種雄性激素水平的升高可加重腹部肥胖與炎癥反應程度，進一步導致PCOS不孕患者的病情呈惡性循環式發展，而吡格列酮在提升患者胰島素靈敏度的同時還可抑制炎癥反應，進而有效阻礙PCOS不孕的進展[19]。

2.2二甲雙胍 糖代謝異常對PCOS患者IR的發生、發展有重要影響，二甲雙胍作為雙胍類降糖藥，可抑制生物體內肝糖原的合成，阻礙糖原分解及糖異生。同時，二甲雙胍還屬于胰島素增敏劑，可促進生物體內胰島素與相應受體結合，提升外周組織對葡萄糖的利用率，進而改善IR。由脂肪代謝相關基因誘導的內分泌失調也是造成IR發生、發展的重要原因，秦鳳等[20]進行的動物實驗發現，二甲雙胍可通過調節脂肪代謝相關基因的表達，改善大鼠的IR。此外，二甲雙胍還可通過調節PCOS不孕患者的抗米勒管激素和抑制素B水平，提高患者的臨床妊娠率[21]。目前，二甲雙胍已成為治療PCOS不孕患者的主要藥物之一，多與吡格列酮聯合應用，在不影響安全性的前提下，聯合用藥的療效優于單純應用其中一種藥物[22-23]。原因可能為二甲雙胍與吡格列酮均能改善PCOS不孕患者的糖脂代謝，緩解炎癥反應，調節激素水平，但兩者的作用機制存在較大差異，因此聯合用藥能起到相輔相成的作用，進而更有效地改善IR，提升患者的妊娠率。

2.3他汀類藥物 脂代謝異常已被證實是影響PCOS 患者IR發生、發展的重要原因[24]。而他汀類藥物是目前公認的全面且有效的降脂藥物，能抑制生物體內膽固醇合成限速酶，阻礙膽固醇的合成，并通過機體的反饋機制刺激低密度脂蛋白受體的釋放，進而調節血脂水平。相關研究表明，與單純應用二甲雙胍相比，辛伐他汀聯合二甲雙胍可更有效地改善PCOS不孕患者的性激素水平、卵巢體積以及卵泡數目，進一步提升患者的妊娠率[25-26]。可見，對于伴有脂代謝異常的PCOS不孕患者，加用他汀類藥物有助于提升治療效益。但他汀類藥物具體通過何種機制改善PCOS不孕患者的癥狀，提高妊娠率，還需進一步大樣本、長時間的研究證實。

2.4其他 除吡格列酮、二甲雙胍、他汀類藥物等外，艾塞那肽、維生素D等也是近年常用的PCOS不孕治療藥物。其中，艾塞那肽是胰高血糖素樣肽1類似物，為人工合成藥品。動物實驗表明，艾塞那肽可改善大鼠胰島β細胞的分泌功能，調節大鼠炎癥因子水平，糾正糖脂代謝異常，還可改善胰島的超微結構[27-28]。由此可見，艾塞那肽能通過多種途徑改善PCOS不孕患者的IR、控制PCOS病情，進而提升患者的妊娠率，未來可能會成為治療PCOS不孕的基本藥物。另外，短期應用艾塞那肽即可顯著降低肥胖型PCOS不孕患者的體重，改善患者的月經周期與IR，進而提升患者的臨床妊娠率[29]。因此，艾塞那肽可用于PCOS不孕患者的初診治療，以盡快控制病情，為未來的治療打下基礎。維生素D缺乏是PCOS不孕患者的常見表現，Kumar等[30]研究表明，缺乏維生素D可加重PCOS患者代謝異常，進而加重患者的IR程度。此外，維生素D缺乏與個體代謝綜合征、糖尿病、IR的發生也密切相關[31]。因此，補充維生素D有助于改善PCOS不孕患者的IR，可能對提升患者臨床妊娠率有一定積極意義，但這一推論還需要相關研究加以證實。

3 中醫療法

3.1中藥方劑辨證治療 中醫學中，PCOS歸屬于“不孕”“閉經”“月經后期”等范疇，其病機為臟腑失調、氣血失調，導致痰瘀壅塞胞宮，引發生殖功能障礙。中醫治療PCOS不孕，應根據患者中醫證型選擇具有相應功效的方劑，并根據患者證候進行加減辨證治療。

腎虛血瘀證是PCOS的常見中醫證型，以腎虛為本，血瘀痰阻為標，患者腎虛導致氣血失調，水濕運化受阻遂化為痰，痰濕血瘀壅塞胞脈，引發不孕及IR。而補腎活血化痰湯配方為紫石英、鹿角片、白芍、赤芍、丹參、當歸、菟絲子、熟地黃、皂角刺、蒼術、五靈脂、香附、紅花與山茱萸，諸藥合用可奏補腎溫陽、活血化痰之效。相關研究表明，補腎活血化痰湯治療PCOS腎虛血瘀證可有效改善患者的性激素水平與IR指數，提高患者的妊娠率[32]。

PCOS脾虛痰濕證的病機是患者飲食失宜、勞倦憂思過度，導致脾氣受損，脾失健運，繼而造成痰濕內生，阻滯沖任胞脈。治療PCOS脾虛痰濕證可選用具有燥濕健脾、軟堅滌痰之效的方劑，如丁春麗等[33]自擬的參芪調體湯。

人體中腎主封藏，肝主疏泄，PCOS腎虛肝郁證的病機為腎不封藏，肝失疏泄，導致天癸受制，沖任難以相資，使得患者氤氳期陰陽難以轉化，遂發閉經、不孕。歸逍方為婦科名方劑，配方為白芍、熟地黃、茯苓、白術、山藥、枸杞子、當歸、菟絲子、山茱萸、杜仲、薄荷、柴胡、甘草與煨姜，具有補腎疏肝、調養精血的功效。歸逍方的使用有助于調節PCOS不孕腎虛肝郁證患者的性激素水平，改善患者多毛、閉經、痤瘡等癥狀，治療價值較高[34]。

痰源于腎而動于脾，人體的脾腎陽氣虧損，會導致氣血、水液輸布異常，水液阻滯日久則生痰，氣血不暢則滯而成瘀，痰瘀互結阻滯沖任、胞脈，則致月經不調、排卵無力，此為PCOS不孕痰瘀互結證的病機所在。痰瘀互結證的治療原則為活血化瘀、祛痰散結。付靜等[35]運用開郁二陳湯(配方為蒼術、茯苓、川芎、香附、青皮、半夏、木香、莪術、檳榔、甘草與陳皮)合桂枝茯苓丸(配方為桂枝、茯苓、赤芍、桃仁與牡丹皮)治療痰瘀互結證，結果顯示可有效改善患者的IR，提高患者的排卵率與妊娠率。

目前，中藥方劑在PCOS不孕中的治療仍處于初期研究階段，其長期使用的安全性及整體獲益仍需要未來大樣本、長時間的研究加以驗證。

3.2調周療法 調周療法是指根據女性月經周期的陰陽消長規律進行分期用藥，達到調理臟腑、調節經血的效果。近年來，在PCOS不孕治療中應用最為廣泛的是補腎調周療法。補腎調周療法主張將患者的月經周期劃分為7個階段，其中經后期分為3個階段(即初期、中期和末期)，初期重滋陰養血、以陰助陽，中期重滋陰養血、輔以助陽，末期則陰陽并重、滋陰助陽，整體的治療原則為滋陰扶陽，促進陽消陰長；經間排卵期以補腎助陽為主，同時佐調氣血；經前期應補腎助陽，同時維持陰長；經前后期重補腎助陽，同時根據患者具體情況進行疏肝、理氣、健脾、養血；行經期重補腎助陽、引血調經[36-37]。補腎調周療法可有效恢復PCOS不孕患者天癸、腎臟、沖任及胞宮的正常功能，改善患者內分泌及IR，促進患者排卵以助孕。但補腎調周療法同樣處于初期研究階段，其具體的機制及整體獲益也尚未明確，需進一步研究驗證。

3.3針灸 任脈為陰脈之海，起于胞中，主胞胎，與女性月經、生殖功能等聯系密切；脾胃是人的后天之本、氣血生化之源，而氣血為月經之本，氣血足則女性月經正常[38]。因此，任脈、足陽明胃經與足太陰脾經是針灸治療PCOS不孕患者的常用經脈。關元穴屬于任脈，接近胞宮，為女性蓄血之處；三陰交穴屬足太陰脾經，有滋陰健脾之效；子宮穴為經外奇穴，接近胞宮及卵巢，適用于胞宮疾病；中極穴屬于任脈，有利水祛濕之效，有助于化解痰濕；氣海穴屬于任脈，有補氣行氣的功效，上述諸穴是針灸治療PCOS患者的常用主穴，合用可奏補腎健脾、調理沖任之效[39]。虞莉青等[40]取氣海穴、關元穴、子宮穴、腎俞穴、脾俞穴與次髎穴進行針灸治療，結果顯示，其可有效調節PCOS患者的性激素水平。此外，取中極穴、子宮穴、關元穴等進行針灸治療，也有助于調節PCOS不孕患者的性激素水平，并可改善糖代謝，提高妊娠率[41]。人體可用于治療PCOS不孕的穴位豐富，不同穴位組方的具體療效也存在一定差異，但目前的穴位組方仍依賴于醫師經驗。因此，制訂治療PCOS不孕的取穴標準，可作為未來針灸應用的重點研究方向。

3.4電針 電針治療可通過微量電波刺激穴位，進而增強針刺治療的效果。動物實驗表明，取足三里穴與中脘穴進行電針治療可有效改善肥胖小鼠的糖代謝，降低小鼠體重和血清瘦素水平，但對脂代謝無顯著影響；而取豐隆穴、三陰交穴進行電針治療則有助于提高高脂飼養大鼠外周組織對葡萄糖的利用率；此外，若取帶脈穴實施電針治療則可上調腹型肥胖大鼠的沉默信息調節因子1水平，下調過氧化物酶體增殖物激活受體γ水平，進而改善大鼠的脂代謝[42-43]。這些實驗結果均證實，電針治療有助于改善PCOS不孕患者的IR，進而對患者的臨床妊娠率產生較好的影響。目前，在PCOS的治療中電針已基本取代傳統針刺，且多與藥物療法聯合應用。崔薇等[44]在常規西藥基礎上取腎俞穴、氣海穴、三陰交穴、足三里穴、內關穴、子宮穴實施電針治療，結果顯示，該療法可有效提高PCOS不孕患者的卵子質量，提升患者的優質胚胎率與妊娠率。除上述已經得到證實的治療方案外，近年來合谷刺等特殊刺法以及B型超聲介導針刺的治療方式也受到了臨床的重視，但此類技術是否能進一步提升電針對PCOS不孕患者的療效，還有待相關研究證實。

3.5穴位埋線 穴位埋線是針刺的延伸和發展，在穴位中植入可被人體吸收的蛋白線可對穴位形成長效的局部刺激。與傳統針刺相比，穴位埋線的治療效果更持久，有助于降低PCOS不孕患者的治療頻次，提高患者的依從性。張連娣等[45]取兩組穴位組方，第1組為膈俞穴、帶脈穴、三里穴、關元穴、三陰交穴、肝俞穴、中極穴，第2組為豐隆穴、腎俞穴、卵巢穴、脾俞穴、天樞穴、水分穴、陰陵泉穴，并對兩組穴位交替埋線，結果顯示，兩種穴位埋線治療方法均可有效改善PCOS不孕患者的糖脂代謝，調節性激素水平，繼而提高患者的臨床妊娠率。閆大晶等[46]取肝俞穴、中極穴、膈俞穴、足三里穴、三陰交穴、關元穴、帶脈穴為第1組方，取腎俞穴、脾俞穴、天樞穴、豐隆穴、卵巢穴、陰陵泉穴、水分穴為第2組方，結果顯示，對兩組穴位進行交替埋線治療均有利于改善肥胖型PCOS患者的體質指數，提升排卵率與妊娠率。但這種穴位埋線方法屬于新型中醫治療手段，治療整體獲益及安全性仍需進一步研究。

4 小 結

IR是PCOS患者伴發不孕的重要病理基礎，而改善患者的糖脂代謝、體質指數、性激素水平、炎癥反應等均有利于改善IR，進而提升患者的排卵率與臨床妊娠率。吡格列酮聯合二甲雙胍或艾塞那肽可作為改善PCOS不孕患者IR的基本用藥方案，在此基礎上可根據患者的具體情況加用他汀類藥物、維生素D。中醫治療PCOS不孕的方式較多，且各有優勢，均有利于改善IR，促進患者排卵以助孕。未來，中西醫結合可能成為治療PCOS不孕的主要發展方向，臨床可根據患者的伴發癥狀、中醫證型以及耐受性等因素合理選擇西藥與中醫療法，以最大程度地提升患者的整體治療獲益。