血清胎盤生長因子、胱抑素C對早發型子癇前期患者未足月胎膜早破的影響

李偉麗

(虞城縣人民醫院 婦產科，河南 商丘 476300)

早發型子癇前期(early-onset preeclampsia，EOPE)患者因胎盤功能不良、胎盤供血不足及異常的子宮和臍動脈血流引起未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membrane，PPROM)、新生兒體質量低等不良妊娠結局，威脅母嬰安全。當發生PPROM后，胎膜失去屏障保護，羊水不斷滲透，母嬰將面臨一系列不良妊娠結局，如產后出血、新生兒窒息等[1]。因而，早期評估、預測EOPE患者發生PPROM的可能具有必要性。胎盤淺著床和功能障礙是妊娠期高血壓疾病的起點，而內皮細胞受損和功能障礙是妊娠期高血壓疾病的中心環節，EOPE患者可出現一系列癥狀[2]。胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)存在于胎盤組織的各種細胞表面，可調節滋養細胞功能，促進血管生成，參與胎盤發育和形成過程[3]。胱抑素(cystatin C，Cys C)參與炎癥趨化病理過程，可促進各種炎癥因子釋放，引起血管壁慢性炎癥、內皮增生等，引起血管痙攣及胎盤血液灌注不足，胎盤出現功能障礙[4]。可見血清PLGF、Cys C水平與胎盤功能存在一定的關系，可能影響EOPE患者PPROM的發生。本研究旨在分析血清PLGF、Cys C水平對EOPE患者PPROM發生的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年2月至2021年2月虞城縣人民醫院婦產科收治的168例EOPE患者作為研究對象。患者年齡22～36歲，平均(28.91±1.63)歲；初產婦110例，經產婦58例；住院時體質量指數(body mass index，BMI)24.18～27.86 kg·m-2，平均(26.16±0.39)kg·m-2；具有PPROM家族史16例，具有引產或人工流產史24例；EOPE病情程度輕度67例，重度101例。本研究經虞城縣人民醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 選取標準(1)納入標準：①符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[5]中相關標準，且經B超、實驗室檢查等確診；②確診時孕周20～34周；③單胎妊娠；④于虞城縣人民醫院建立孕檢卡，并定期產檢，住院時孕周28～36+6周；⑤年齡≥20歲；⑥患者及家屬簽署知情同意書。(2)排除標準：①伴有免疫系統疾病；②腎病綜合征伴EOPE；③入院后要求流產；④合并胎盤前置、胎盤早剝、先兆早產；⑤伴有感染性疾??；⑥合并糖尿病、心血管疾??；⑦分娩前胎兒病死。

1.3 評估方法

1.3.1PPROM評估及分組方法 所有患者于妊娠晚期(<37周)進行B超及相關實驗室檢查，參照《胎膜早破的診斷與處理指南(2015)》[6]評估患者PPROM的發生情況。PPROM評估標準：患者自覺陰道有大量液體流出；酸堿試紙測試陰道pH值≥6.5；鏡下觀察陰道涂片可見羊齒狀結晶；B超提示患者羊水量減少，且患者同時具有陰道排液病史。存在上述1項或以上則可評定為 PPROM，并納入發生組，其余納入未發生組。

1.3.2血清PLGF、Cys C水平檢測方法 EOPE確診時，取患者清晨7：00至9：00空腹外周血3 mL，以3 500 r·min-1的速率離心15 min，離心半徑13.5 cm，取上清液。采用熒光免疫法檢測血清PLGF水平，試劑盒選自石家莊洹眾生物科技有限公司；采用免疫比濁法檢測血清Cys C水平，試劑盒選自深圳市錦瑞生物科技股份有限公司。相關操作需嚴格按照實驗室操作規范及相關說明書進行。

1.3.3基線資料統計方法 設計基線資料填寫表，統計患者年齡、產婦類型(初產婦、經產婦)、住院時BMI、PPROM家族史(有、無)、引產或人工流產史(有、無)、EOPE病情程度(輕度、重度)、住院時收縮壓、住院時舒張壓、住院時孕周等資料。

2 結果

2.1 168例EOPE患者PPROM發生情況168例EOPE患者中，32例發生PPROM，占19.05 %(32/168)。

2.2 發生與未發生PPROM的EOPE患者基線資料發生組血清PLGF水平低于未發生組，Cys C水平高于未發生組，差異有統計學意義(P<0.05)；組間其他基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 發生與未發生PPROM的EOPE患者血清PLGF、Cys C水平及基線資料比較

2.3 血清PLGF、Cys C水平對EOPE患者PPROM發生的logistic回歸分析結果將EOPE確診時血清PLGF、Cys C水平作為自變量(均為連續變量)，將EOPE患者PPROM發生情況作為因變量(發生=1，未發生=0)，經logistic回歸分析結果顯示，EOPE確診時血清PLGF低表達、Cys C過表達是EOPE患者發生PPROM的影響因子(P<0.05)。見表2。

表2 EOPE確診時血清PLGF、Cys C水平對EOPE患者PPROM發生的logistic回歸分析

3 討論

全身血小管痙攣和血管內皮受損是EOPE的病理變化，可引起胎盤灌注下降、胎盤缺血低氧，影響胎盤發育及形態，降低胎膜自身張力和彈性，胎膜無法承受羊膜腔壓力最終引起胎膜破裂，增加PPROM的發生風險。PPROM一旦發生，胎兒失去保護屏障，致病菌容易侵入母體宮腔，影響母嬰安全。積極探尋可評估PPROM發生風險的指標至關重要。

PLGF可促進滋養細胞增殖、遷移，能激活、促進血管生成，對胎盤血管的形成及生長具有重要作用，其水平下降可引起胎盤滋養層細胞發育異常，影響胎膜功能，可增加胎膜破裂風險[7]。Cys C是反映早期腎受損、濾過功能下降的敏感性指標，而EOPE患者腎功能損害后可出現微血栓，引起缺血低氧，進而損傷胎盤功能。此外，Cys C是一種內源性物質，參與血管組織細胞內外蛋白的合成和水解過程，與血管內皮損傷密切相關[8]。由此推測，血清PLGF、Cys C水平可能對EOPE患者PPROM的發生有關。

本研究結果顯示，發生組血清PLGF水平低于未發生組，Cys C水平高于未發生組，進一步經logistic回歸分析發現，EOPE確診時血清PLGF低表達、Cys C高表達是EOPE患者發生PPROM的影響因子，證實PLGF低表達、Cys C高表達可影響EOPE患者PPROM的發生。分析原因可能是，PLGF主要在胎盤和脫膜組織中生成，血清PLGF低表達可造成胎盤滋養層細胞的淺浸潤及內皮細胞功能受損，引起胎盤缺血低氧，而胎盤低氧可進一步抑制合體滋養細胞和間質滋養細胞PLGF的表達，加重胎盤缺血低氧，引起胎盤發育不良和胎盤上內皮功能不全，進而增加PPROM的發生風險[9]。此外，PLGF是一種能夠促進血管生成的重要物質之一，PLGF低表達可引起血管形成障礙，降低血管完整性，胎兒及胎盤的血管網絡出現異常，引起胎盤絨毛的發育不良及胎盤絨毛血管密度減小，進而導致不良妊娠結局。此外，PLGF低表達可降低血管通透性，大量炎癥因子侵襲，進一步加重胎盤缺血低氧癥狀，損傷內皮細胞，引發胎盤功能障礙，進而引起PPROM的發生。

Cys C過表達提示患者存在腎損傷，腎小球血管內皮受損引起血管內皮細胞慢性炎癥反應，導致腎小球血管內皮細胞增殖，引起血管狹窄，部分或全部毛細血管堵塞，腎出現缺血低氧，基膜分子結構功能改變，腎小球濾過率降低，進而引起大量代謝產物在體內聚集，進一步損傷腎毛細血管，可增加全身小動脈血管痙攣，引起胎盤缺血、低氧等功能障礙，誘發PPROM。近年研究發現，子癇前期患者血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)升高，Hcy升高可抑制組織型纖溶原酶原活性與血管內皮結合，干擾內皮的纖溶活性，破壞凝血與纖溶之間的平衡，導致機體出現血栓傾向，引起血管內皮功能損傷[10]。Cys C作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑可代償性隨著Hcy水平的升高而升高，并間接參與血栓形成過程，加重血管內皮損傷，引起血管活性物質分泌失調，導致血管痙攣，進而影響胎盤循環功能，增加PPROM的發生風險。

綜上所述，血清PLGF低表達、Cys C過表達可增加EOPE患者PPROM的發生風險，未來臨床可考慮早期監測血清PLGF、Cys C水平，可能對評估EOPE患者PPROM的發生提供參考依據。