2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯合成方法研究

金飛敏，梁錫臣，丁拉多納

（安徽皓元藥業有限公司，安徽馬鞍山243000）

多取代吡咯由于其廣泛的生物活性在過去的幾十年引起了制藥企業和科研機構的廣泛關注，并被用于抗炎、抗菌、抗癌、抗病毒以及降低膽固醇藥物的開發和制備。目前已經有相當多的案例成功應用于臨床。多取代吡咯可以生產降膽固醇藥物阿托伐他汀鈣、抗癌藥舒尼替尼、質子泵抑制劑沃諾拉贊等。

多取代吡咯同樣是合成多種天然產物、農藥和香料的重要中間體，在激光制造和圖像診斷等方面也有著廣泛的應用。此外，由于吡咯可以作為合成功能材料的一種特殊結構單元，存在有用的電化學性質，也引起了研究者們的極大興趣。

合成取代吡咯的經典方法包括Knorr、Paal-Knorr、Hantzsch、Barton-Zard和Van-Leusen反應。除此之外，近幾十年來，取代吡咯的合成方法也有了長足的發展。研究者們已經開發出了金屬催化環化法、多組分偶聯法、環加成方法、氧化偶聯反應、異氰酸酯合成反應、羥胺化/環化反應和糖化學反應等新穎的合成方法。盡管這里列舉的吡咯合成方法都是有效的，但是開發能直接以基本化學物質為起始原料的多取代吡咯有效合成方法仍然是藥物研究者面臨的機遇與挑戰。

本文研究了用1,1-二氨基-2-硝基乙烯、4-羥基香豆素、苯甲酰甲醛水合物多組分直接合成2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯的方法，并優化了反應條件。

1 實驗部分

1.1 主要原料

1,1-二氨基-2-硝基乙烯，自制；4-羥基香豆素；苯甲酰甲醛水合物。

1.2 反應機理

苯甲酰甲醛水合物和4-羥基香豆素先進行反應，脫掉一分子的水得到中間體3，中間體3再脫除一分子的水得到中間體4，中間體4與1,1-二氨基-2-硝基乙烯發生1.4-Micheal加成反應，得到中間體5，中間體5經過1.2-加成反應和脫水得到最終產品2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯。

1.3 2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯的合成方法

將苯甲酰甲醛水合物、4-羥基香豆素和溶劑加入到反應瓶中，攪拌，將1,1-二氨基-2-硝基乙烯溶解在溶劑中滴加，滴加完畢后升溫。用TLC監控反應，反應完全后，降溫，有固體從體系中析出，過濾洗滌得到2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯。

2 分析與討論

2.1 溶劑對反應的影響

將152 g的苯甲酰甲醛水合物、149 g的4-羥基香豆素和不同溶劑加入到反應瓶中，攪拌，將1,1-二氨基-2-硝基乙烯溶解在溶劑中滴加，滴加完畢后升溫至60℃。反應完全后，降溫，有固體從體系中析出，過濾洗滌得到2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯。反應結果見表1。

表1 溶劑對反應的影響

從表1可以看出，當反應溶劑為乙醇時，2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯的收率最高，所以確定反應溶劑為乙醇。

2.2 溫度對反應的影響

將152 g的苯甲酰甲醛水合物、149 g的4-羥基香豆素和1 L乙醇加入到反應瓶中，攪拌，將1,1-二氨基-2-硝基乙烯溶解在500 mL乙醇中滴加，滴加完畢后調節至不同溫度。反應完全后，降溫，有固體從體系中析出，過濾洗滌得到2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯。反應結果見表2。

表2 溫度對反應的影響

從表2可以看出，反應溫度為75℃時，2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯的產率最高，達到94%，所以確定反應溫度為75℃。

2.3 時間對反應的影響

將152 g的苯甲酰甲醛水合物、149 g的4-羥基香豆素和1 L乙醇加入到反應瓶中，攪拌，將1,1-二氨基-2-硝基乙烯溶解在500 mL乙醇中滴加，滴加完畢后調節至75℃。反應不同的時間后，降溫，有固體從體系中析出，過濾洗滌得到2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯。反應結果見表3。

表3 反應時間對反應的影響

從表3看出，當反應時間為10 h時，反應的產率就已經達到了94%，因而確定反應時間為10 h。

3 結論

本文介紹了用1,1-二氨基-2-硝基乙烯、4-羥基香豆素、苯甲酰甲醛水合物作為原料，進行多組分反應合成2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯的方法，合成的最佳條件為：反應溶劑為乙醇，反應溫度為75℃，反應時間為10 h，2-氨基-4-香豆素基-5-芳基吡咯的產率為94%。