心房顫動的上游治療研究

黃 玲，陳 燦

（1.廣東醫科大學，廣東 湛江 524000；2.廣東醫科大學附屬第二醫院，廣東 湛江 524000）

心房顫動（簡稱房顫）作為臨床最常見的一種心律失常，被稱為“21 世紀的心血管流行病”，在全球范圍內患病率達1%～2%[1]，并呈逐年上升趨勢。房顫危害性主要在于其并發癥，如心力衰竭（心衰）、心動過速誘發的心肌病、腦卒中及血栓栓塞等事件，具有較高的致殘率和致死率[2]，嚴重影響患者的生活質量。因此，如何從源頭上干預房顫的發生及進展，從而降低房顫的發生率就顯得尤為重要[3]。近年來房顫上游治療領域的熱點主要集中在血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor block，ARB）、醛固酮受體拮抗劑、他汀類藥物、多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）、生活方式改變等。本文就房顫的的發生機制及危險因素、上游治療現狀作一綜述。

1 房顫的發生機制及危險因素

房顫發生的病理生理學機制主要有心房重構、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）的活性增高、自主神經功能異常等[4，5]，共同促進房顫的發生和維持。研究顯示[2]，房顫發作、導管消融術后復發風險增加及相關并發癥發生與多種危險因素有關，如高血壓、糖尿病、睡眠呼吸暫停、冠狀動脈疾病、心力衰竭、高酯血癥、吸煙、飲酒、肥胖等，而這些可干預的臨床危險因素也是房顫上游治療的重要靶點。上游治療主要包括兩個層面：一級預防和二級預防。前者是指房顫發生之前通過控制糖尿病、高血壓、心力衰竭等危險因素預防房顫的發生，后者旨在減少房顫負擔，降低房顫復發或進展的幾率。心房重構是房顫發生發展的重要環節，上游治療中選用的藥物應可在房顫發生或發展前，目的是在心房細胞層面來抵抗或延緩這種重塑過程，理論上任何可以延緩或逆轉心房重構的治療手段都可以作為房顫的上游治療。

2 房顫上游治療現狀

2.1 ACEI/ARB 在上游治療的作用 目前國內外已有多項研究表明[6，7]，RAAS 在房顫的發生發展中具有重要的作用，其機制可能與心房重構有關，包括電重構和解剖重構。通過神經內分泌激活、快心室率相關的心功能惡化、心肌纖維化等機制，心衰和房顫可以相互促進和惡化病情。Rienstra M 等[8]開展的一項前瞻性研究中共納入245 例早期持續性房顫合并輕中度心衰患者，結果表明在常規治療基礎上加用ACEI/ARB 治療可以改善持續性房顫患者的竇性心率維持。高血壓也是房顫發生的重要危險因素，其機制可能與左心房壓力升高、炎癥細胞浸潤及心房間質纖維化有關[9]。Zhao Z 等[10]對接受纈沙坦治療的高血壓合并非永久性房顫患者隨訪24 個月，結果發現纈沙坦可改善房顫負荷，降低房顫發生率，延緩非永久性房顫向永久性房顫的進展。但Yamabe H 等[11]研究表明，與氨氯地平相比，接受厄貝沙坦治療的高血壓房顫患者在減少導管消融或電復律后房顫復發方面無明顯優勢。另有研究表明[12]，心臟手術前使用ACEI/ARB 在預防術后房顫發作方面也沒有益處。根據以上結果，ACEI 和ARB 可以改善潛在的心血管疾病，尤其是在心力衰竭和高血壓患者中可減少房顫的復發率。然而，目前還沒有足夠證據證明其在心臟手術后的預防作用。

2.2 醛固酮受體拮抗劑在上游治療中的作用 醛固酮受體拮抗劑在心房肌纖維化中發揮重要的作用，也可以通過減少心房電重構和結構重構，具有潛在的預防房顫作用，其機制可能與參與炎癥反應、氧化應激、增強血管緊張素Ⅱ的作用有關。Neefs J 等[13]對醛固酮受體拮抗劑（螺內酯或依普利酮）在預防房顫中的作用進行研究，結果表明接受醛固酮受體拮抗劑治療的患者初發和復發性房顫發生率均顯著降低，但術后房顫的復發率未下降。譚鵬進等[14]研究表明，醛固酮受體拮抗劑能降低射頻消融術后房顫的復發率。雖然醛固酮受體拮抗劑在預防房顫方面顯示了較好的前景，但各結果存在差異，需要更多的隨機對照試驗來明確其療效。

2.3 他汀類藥物在上游治療的作用 他汀類藥物除了可以降低膽固醇水平外，還具有多態效應，如抗炎、改善血管內皮功能、減輕心肌纖維化及改善心房重構等，在預防房顫方面有潛在意義[15]。Chen WT 等[16]研究表明，他汀類藥物與心臟術后房顫發生的風險降低和術后住院時間縮短有關，早期治療獲益更加明顯。譚強等[17]研究發現，氟伐他汀能減少陣發性房顫的復發及心力衰竭的發生。目前，臨床上關于他汀類藥物在房顫一級和二級預防中的臨床療效主要來源于回顧性研究，考慮到他汀類藥物的多態效應，特別是在心臟手術中的抗炎作用，Khan JA 等[18]開展了一項前瞻性隨機對照研究，其探討了他汀類藥物暫停用藥對心臟手術后房顫發生的影響，共納入301 例無房顫病史、擬行心臟手術（涉及冠狀動脈和/或心臟瓣膜）的患者，隨機分配在術后第1 天和第5 天重新啟動他汀類藥物治療，結果提示兩組房顫的發生率沒有差異，表明他汀類藥物的早期啟用似乎不影響術后房顫的發生。相反，在其他一級和二級預防的臨床情況下[19]，他汀類藥物對于房顫的預防沒有足夠的證據支持。

2.4 PUFA 在上游治療的作用 脂肪酸是人體必需的營養物質之一，ω-3 PUFA 對心血管疾病有預防作用[20]。然而其對不同的人群、不同疾病的預防作用，需要科學合理的試驗數據來驗證。Mariscalco G 等[21]對530 例行心臟手術的患者進行研究，結果發現術前補充ω-3 PUFA 可降低心臟術后早期房顫的發生率，但與晚期房顫的發生率無關。Nodari S 等[22]對199 例持續性房顫患者進行研究，結果發現使用胺碘酮和ACEI/ARB 治療1 年后添加ω-3 PUFA 能提高電復律后維持竇性心律的概率。相反，Mariani J等[23]研究顯示，ω-3 PUFA 不能作為預防術后或房顫復發的藥物。同時，Macchia A 等[24]對586 例持續性房顫患者進行研究，其結果表明ω-3 PUFA 在降低房顫復發風險方面沒有作用。Bhatt DL 等[25]研究發現，ω-3 PUFA 的應用或導致更高的房顫發生率。目前就PUFA 在房顫的上游治療中的作用尚存在爭議，但其對房顫的治療提供了潛在的價值，值得臨床進一步深入研究。

2.5 LCZ696 在上游治療的作用 LCZ696 是一種由血管緊張素受體拮抗劑和腦啡肽酶抑制劑組成的新型復合制劑，于2014 年在歐洲心臟病學會年會上首次被提出[26]，隨后在國內外的專家共識中都獲得了肯定，這主要歸功于它的雙重抑制作用[27,28]。LCZ696可同時調節利鈉肽系統和RAAS 系統[29]，遏制心衰和房顫惡化，可對抗神經內分泌過度激活導致的血管收縮、鈉潴留和適應性心肌重構等病理生理學改變，從而達到治療上的優化效果。De Vecchis R 等[30]研究對40 例有房顫病史的心衰患者分別使用LCZ696 治療和ACEI/ARB 治療并隨訪1 年，結果表明LCZ696 組可以顯著增加心房縱向應變峰值（PALS）的平均值，同時降低此類患者房顫復發風險。趙玉清等[31]研究表明，在老年性心衰合并陣發性房顫患者中使用LCZ696 和胺碘酮治療可以有效改善患者心臟重構，有助于恢復并維持竇性心律。總之，LCZ696 為心血管疾病的治療提供了新的策略，但仍需更多的臨床試驗數據來證實其在房性心律失常中的預防作用。

2.6 健康生活方式在上游治療中的作用 缺乏運動、肥胖、吸煙、飲酒和心理壓力均是房顫發生的危險因素[32,33]。盡管長期、高強度、劇烈的耐力運動者（如馬拉松運動員）可能會因心室重構、左房壓力升高、竇性心動過緩和遺傳易感性而導致房顫風險增加，但適度運動對預防房顫有益[34]。此外，酒精的攝入可使房顫患病率增加。研究顯示[35]，與不飲酒者相比，飲酒者的房顫風險顯著增加（每天1 杯房顫風險增加8%，每天5 杯最多可增加47%）。雖然生活方式改變有助于房顫的預防，但預防方法較少。將來生活方式相關的預防方法可能在普通人群和房顫高危人群中發揮作用，并做為一種優選策略。

3 總結

目前房顫的病因及發病機制仍未完全明確，治療藥物及治療手段方面仍存在局限性，還沒有一個很好的藥物具有足夠的證據表明能夠用于房顫的上游治療，因此在這方面需要進一步深入研究，為心血管疾病的防治提供新靶點和新方法。