酒精性股骨頭壞死的發病機制及治療進展

彭普基，龍林生，彭昊

(武漢大學人民醫院骨外科，武漢 430060)

股骨頭壞死(osteonecrosis of femoral head，ONFH)又稱股骨頭缺血性壞死，是指股骨頭血供受損或中斷導致成骨細胞凋亡，繼而股骨頭結構發生變化，加之髖關節需要負重，最終導致股骨頭塌陷和關節炎，影響全部髖關節[1-2]。ONFH多見于20～55歲人群，是臨床難治性運動系統疾病之一[3]。根據發病原因ONFH可分為創傷性ONFH和非創傷性ONFH兩大類。非創傷性ONFH又可分為兩種類型，一種是應用糖皮質激素引起的激素性ONFH，另一種是由于酗酒引起的酒精性ONFH。隨著酒精性ONFH患者的逐漸增多，酗酒已成為我國非創傷性ONFH的首要病因[4]。作為一種臨床常見病和多發病，酒精性ONFH具有極高的發病率和致殘率，病情嚴重者往往需要行人工關節置換術，給社會和患者均造成較大的經濟負擔[5]。因此，探究酒精性ONFH的發病機制及防治措施具有重要的意義。目前ONFH的發病機制仍未明確，導致ONFH的防治較為困難。酒精性ONFH的治療主要包括植骨植入、髓芯鉆孔減壓以及人工關節置換等組織工程技術[6]。現就酒精性ONFH的發病機制及治療進展予以綜述。

1 酒精性ONFH的發病機制

長期酗酒患者的血液黏滯度顯著增加，并伴有血管內皮細胞損傷、成骨細胞脂肪變性、脂質代謝紊亂等病理改變，使患者股骨頭內微血管減少，骨內壓顯著升高，最終導致ONFH[7-8]。酗酒是ONFH重要的危險因素，其相對危險度為7.8，酗酒量越大、酗酒時間越長，ONFH的發生風險越高[9]。

1.1脂質代謝紊亂 脂質代謝紊亂是酒精性ONFH發病的重要生物學基礎，其病理特征是脂肪滴逐漸在患者髓腔中積累，引起股骨頭微循環障礙，導致骨組織缺血[10]。有學者研究酒精性ONFH與血脂水平的關系發現，酒精性ONFH患者的血清總膽固醇和三酰甘油水平均較健康體檢者高，低密度脂蛋白水平較健康體檢者低，而且隨著患者總膽固醇、三酰甘油水平的升高，骨壞死的嚴重程度也隨之升高，證實酒精性ONFH與血脂指標具有顯著相關性[11]。另有研究表明，酒精性ONFH患者的凝血、血脂指標均與健康對照組顯著不同，患者凝血異常及血脂升高證實了脂代謝紊亂和凝血功能障礙是酒精性ONFH發病的病理學基礎[12]。酒精可減少成骨分化，促進骨組織內脂肪蓄積，誘導成骨細胞凋亡。Samy[13]探索細胞自噬在酒精性ONFH中的作用，結果發現，酒精可誘導成骨細胞自噬水平降低，增加發病風險，其機制可能是酒精刺激影響了自噬關鍵調控分子哺乳動物雷帕霉素靶蛋白和Beclin1的表達。Okazaki等[14]研究發現，長期酗酒可損傷肝細胞，并誘導骨髓間充質干細胞向脂肪細胞分化，導致脂質代謝紊亂和血脂指標升高，使脂肪在骨組織堆積，最終導致酒精性ONFH。上述研究表明，脂質代謝紊亂在酒精性ONFH的發生過程中具有重要作用。

1.2氧化應激 在生理條件下，細胞抗氧化系統與氧自由基的產生處于動態平衡狀態，在調控成骨細胞的分化和凋亡中具有重要作用。Gallegos-Hernández等[15]認為，酒精在體內代謝過程中通過氧化還原反應使氧自由基過量生成，而氧自由基可消耗大量的超氧化物歧化酶，導致過量的氧自由基在體內堆積，進而引起凝血異常。氧自由基還可導致氧化損傷，增加成骨細胞促凋亡蛋白B細胞淋巴瘤-2相關X蛋白的表達，過量的B細胞淋巴瘤-2相關X蛋白移位至線粒體，與抗凋亡蛋白B細胞淋巴瘤-2進一步結合形成二聚體，拮抗B細胞淋巴瘤-2對凋亡的抑制作用，以此方式通過誘導線粒體膜通道開放、降低線粒體膜電位以及激活線粒體凋亡通路等導致成骨細胞凋亡[16]。過量的氧自由基也可通過p53促分裂原活化的蛋白激酶等信號轉導通路介導細胞氧化應激和凋亡，導致酒精性ONFH的發生[17]。

1.3遺傳易感性 目前對酒精性ONFH的研究已深入到基因水平，遺傳易感性在酒精性ONFH發病中也起著重要作用。陳亦軒等[18]認為，酒精能夠通過一系列途徑抑制骨形成，加快骨吸收，不利于骨組織穩定；另外，遺傳與表觀遺傳修飾在酒精代謝過程中也發揮了重要作用，因此酒精性ONFH的發生是多因素共同作用的結果，且具有個體化現象[19]。有報道指出，基因多態性與酒精性ONFH的發病有關[20-21]。組織因子途徑抑制劑具有抑制外源性凝血的作用，是機體重要的抗凝因子之一。Dai等[22]研究證實，組織因子途徑抑制劑基因單倍型AAAT與酒精性ONFH的發病率呈正相關，而單倍型GAAT與酒精性ONFH的發病率呈負相關。受各種自身免疫性疾病誘導人內皮型一氧化氮合酶的表達水平顯著增高，其多態位點rs743506和rs3918184與酒精性ONFH發病率升高有關[23]。骨保護素具有阻止成骨細胞成熟、誘導血管鈣化等功能，其多態位點rs1485286、rs1032128和rs11573828可增加酒精性ONFH的發病風險，但rs11573856位點對酒精性ONFH不易感[24]。5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶在調控同型半胱氨酸代謝中扮演重要角色，劉丙立等[25]研究發現，5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶C677T的突變與酒精性ONFH顯著相關，等位基因C攜帶者酒精性ONFH的患病率低于等位基因T攜帶者，健康對照者等位基因T出現的頻率顯著低于酒精性ONFH患者。也有研究指出，基質金屬蛋白酶20與酒精性ONFH相關[26]，但還需大樣本循證醫學證據支持。由此可見，遺傳因素與酒精性ONFH密切相關。

2 酒精性ONFH的治療策略

酒精性ONFH的手術治療和各種非手術治療策略均有一定療效，但各有利弊。隨著細胞生物學的發展，以骨髓間充質干細胞為主的生物制劑也被應用于酒精性ONFH的治療，且療效顯著。目前學者們仍在努力尋求更佳的治療方案。

2.1非手術治療

2.1.1消除病因 酒精與酒精性ONFH具有明確的因果關系，酒精貫穿酒精性ONFH的全部過程，是其直接病因。酒精性ONFH的非手術治療以戒除酗酒為基礎，切斷患者酒精的攝入，這是決定療效的重要因素。此外，還應指導患者減輕體重，同時限制患側髖關節負重、活動，必要時臥床休息也可獲得一定的效果。

2.1.2藥物治療 藥物(降脂劑、二膦酸鹽、抗氧化劑等)在臨床預防和治療酒精性ONFH方面具有顯著的療效。謝克恭等[27]將患者分為模型組和治療組，模型組給予乙醇灌胃，治療組在乙醇灌胃的基礎上給予口服普伐他汀鈉2 mg/(kg·d)，持續干預3個月，結果發現，干預后治療組患者的前列腺素E2、血清血栓素B2水平均低于對照組，因此認為普伐他汀可有效降低血栓素B2、前列腺素E2水平，進而降低酒精性ONFH發生的風險。Wang等[28]用葛根素和乙醇同時干預小鼠10個月后，發現乙醇誘導的成脂基因表達水平降低，推測葛根素可抑制骨髓脂肪形成并維持骨髓干細胞的成骨分化，從而預防酒精性ONFH。雙膦酸鹽可以增加破骨細胞凋亡，減少骨細胞和成骨細胞凋亡，通常用于治療骨質疏松癥和濕疹樣上皮癌。Li等[29]的薈萃分析結果顯示，雙膦酸鹽對酒精性ONFH具有抑制作用，雙膦酸鹽可顯著改善動物模型中股骨頭骨密度和骨小梁數目。

2.1.3其他療法 其他非手術療法還包括以下幾種。①體外沖擊波療法：體外沖擊波療法可以增加成骨細胞活性，同時刺激骨形態發生蛋白-2和血管內皮生長因子活性。Russo等[30]用體外沖擊波療法治療Ficat(ONFH分期)Ⅰ期和Ⅱ期的酒精性ONFH，臨床效果顯著。②脈沖電磁療法：脈沖電磁療法通過電脈沖刺激成骨和血管生成，對早期非創傷性ONFH也有顯著療效。Massari等[31]對76例非創傷性ONFH FicatⅠ～Ⅲ期接受電磁場刺激的患者進行回顧性分析，結果顯示，94%的FicatⅠ和Ⅱ期患者避免了人工全髖關節置換術，且疼痛和髖關節功能評分(Harris評分)均得到顯著改善。③高壓氧療法：高壓氧療法通過產生高濃度的溶解氧，促進缺氧性骨組織的氧合作用并減少水腫，誘導血管生成，降低骨內壓，改善微循環。Camporesi等[32]在治療早期非創傷性ONFH隨機對照試驗中也提示了高壓氧療法的療效顯著。

2.2手術治療

2.2.1髓芯減壓 酒精性ONFH治療方案受患者ONFH程度、病情進展程度等因素影響。細致、全面地評估患者病情，有助于選擇更佳的治療方案。一項針對酒精性ONFH患者進行的前瞻性研究發現，非手術治療的成功率低于手術治療[20%(163/819)比97%(2 515/2 593)]，僅采取保守方法不足以根治疾病[33]。因此，手術治療方法常被作為重點關注。髓芯減壓術能夠緩解患者髓腔水腫，進而延緩病情，是早期ONFH最常用的手術方法之一。對于0～ⅠA期患者，臨床可采用細針鉆孔減壓術；對于ⅠA～Ⅱ2A期患者，臨床可行粗通道核心減壓術。髓芯減壓術一般用于股骨頭無塌陷患者的治療，治療酒精性ONFH效果良好，是FicatⅠ期和Ⅱ期首選的治療方案之一。Ficat[34]對133例非創傷性ONFH髓芯減壓術患者進行隨訪研究，結果顯示，約90%的患者獲得了良好的療效，術后平均隨訪9.5年，病情進展患者較少。許珂等[35]研究髓芯減壓術治療不同類型ONFH的療效，結果表明，髓芯減壓術對酒精性ONFH患者治療的有效率為84.2%(32/38)，對激素性ONFH患者治療的有效率為80.5%(54/67)，證實髓芯減壓術治療酒精性ONFH患者效果顯著。閻亮等[36]同樣證實，髓芯減壓術可有效延緩酒精性ONFH患者股骨頭的塌陷，改善患者關節功能，臨床療效良好。Hua等[37]薈萃分析顯示，髓芯減壓術是治療酒精性ONFH安全有效的方法，總體有效率為65%(1 212/1 865)，因此認為髓芯減壓術可改善關節功能，有效延緩疾病進展。

2.2.2股骨近端截骨術 股骨近端截骨術的目的是將骨壞死部位從髖臼承重區域中清除，同時將重量重新分配，以降低髓內壓，保持股骨頭中的血液供應[38-39]。肖凱等[40]采用股骨頸基底部旋轉截骨術治療10例患者，結果發現，股骨頸基底部旋轉截骨術可顯著改善股骨頭負重區完整率和患側髖關節功能，有效延緩股骨頭塌陷的進展。廖寧等[41]探究了骨盆三聯截骨術的療效，結果顯示，骨盆三聯截骨術治療能夠恢復髖關節功能，降低術后跛行的發生率及殘留畸形風險。但截骨術并不適用于所有患者，截骨術的應用取決于骨壞死的位置和大小，應用推薦對象是年齡<40歲的ONFH國際分期Ⅱ期和Ⅲ期患者，且Kerboul角<200°、髖關節活動范圍正常[42]。截骨術的優點在于即使關節表面出現塌陷也能應用截骨術，且患者接受截骨術后的生活質量與全髖關節手術后的結果相似[43]。截骨術的缺點是不利于以后施行人工全髖關節置換術，會增加人工全髖關節置換術的手術時間、術中失血量和術后股骨干骨折的風險，因此目前臨床已很少應用。

2.2.3移植術和植入術

2.2.3.1移植術 骨移植術的目的是為骨壞死區域軟骨下骨提供堅固支撐，增加受力強度，并改善股骨頭的血運循環。非血管化腓骨移植與血管化腓骨移植的對比研究證明，術后7年血管化腓骨移植仍能改善髖關節功能和股骨頭塌陷率[44]。Eward等[45]的一項平均隨訪14.4年的研究顯示，65例接受血管化腓骨移植治療的患者術后Harris評分均顯著升高，僅5%的患者病情進展。因此，采用血管化的骨移植較皮質移植治療效果更顯著，但患者術后無力和疼痛是骨移植的局限。

2.2.3.2鉭棒植入術 植入術的目的是恢復骨壞死區域的力學支撐，鉭棒金屬具有高孔隙率的特殊結構，可誘導成骨細胞向內生長，有助于骨量恢復。植入術的缺點是由于鉭棒與周圍骨骼的牢固結合而難以去除。穆杰[46]研究發現，鉭棒植入術療效顯著，患者術后Harris評分和生活質量均優于行髓芯減壓植骨術的患者。何小強[47]研究發現，鉭棒植入治療非創傷性ONFH可有效緩解患者髖關節疼痛，促進并誘導骨組織生長，有效延緩病程進展，改善患側關節功能，并可避免股骨頭進一步塌陷。

2.2.4人工全髖關節置換術 髓芯減壓術、截骨術、鉭棒植入術和骨移植術均可延緩酒精性ONFH的病情進展，但病情嚴重的患者晚期常需行人工髖關節置換術。人工髖關節置換術是通過置換已塌陷的股骨頭關節面，緩解髖關節疼痛和畸形，恢復患者髖關節的功能[48]。馮曉飛等[49]通過研究證明，利用骨水泥假體和非骨水泥假體行人工髖關節置換術均效果顯著，且兩者差異無統計學意義。鞏順東[50]研究證明，在酒精性ONFH患者的治療中，人工髖關節置換術的療效較人工股骨頭置換術更顯著，而且具有手術時間短、創口小的優點，術后可顯著改善關節功能，緩解疼痛。目前唯一有效的治療終末期酒精性ONFH的方法仍是人工全髖關節置換術。

2.2.5干細胞療法 干細胞治療ONFH是目前骨科領域研究的熱點。干細胞可以誘導分化為成骨細胞，而成骨細胞是骨壞死修復過程中的關鍵因子。有研究證明，將骨髓間充質干細胞處理濃縮后輸入壞死的股骨頭中，可有效減少骨壞死的區域[51]。骨髓間充質干細胞具有強大的多潛能分化能力，可誘導分化為成骨細胞，同時還具有集落形成能力和免疫原性低等特點[52]。另外，骨髓間充質干細胞還可誘導和促進血管生成，通過改善股骨頭血供促進骨再生和修復，是針對酒精性ONFH干預治療的重點[53-54]。Zhao等[55]研究發現，利用骨髓間充質干細胞治療ONFH可減少骨壞死區域，減輕患者疼痛，且療效優于髓芯減壓術。Sen等[56]對51例非創傷性ONFH患者的隨機對照試驗顯示，與髓芯減壓術相比，行骨髓間充質干細胞注射治療的患者關節疼痛和關節功能均顯著改善。另有學者證實，通過對比治療前后患者的影像學檢查、臨床癥狀和Harris評分，發現三孔髓芯減壓聯合骨髓間充質干細胞植入可修復損傷的骨組織、改善關節功能并減輕疼痛癥狀，治療非創傷性ONFH效果顯著[57-58]。王森等[59]證實，多小孔立體髓芯減壓聯合自體骨髓移植具有改善關節功能、延緩ONFH病程進展的作用。以干細胞為主的生物制劑對酒精性ONFH有較大幫助，具有極大的優勢和潛力，可有效延緩疾病進展。但干細胞療法在臨床應用中也面臨許多問題，如人滑膜來源和脂肪來源間充質干細胞的直接使用，受到干細胞產量少、移植后血栓形成等問題的限制，仍需進一步研究和探索。

3 小 結

組織因子途徑抑制劑、人內皮型一氧化氮合酶、骨保護素等基因的多態性與酒精性ONFH的發生發展相關。尋找與酒精性ONFH發病相關的基因多態位點，并用于篩查易感酒精性ONFH的個體，對實施個體化預防、診斷和治療方案均具有重要意義。以干細胞療法為代表的生物治療是一種極具潛力的治療方式，且效果顯著，值得臨床推廣應用。但目前注入干細胞的濃度和數量尚無統一標準，還需進一步探索。干細胞濃度和數量決定干細胞在植入后能否快速分化為成骨細胞，如果干細胞數量過少或濃度不夠，可能導致移植失敗。總之，探索酒精性ONFH的發病機制和有效防治措施仍是未來的研究方向。