新生兒高膽紅素血癥病因的研究進展

黃家虎，孫建華

(上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心新生兒重癥監護室，上海 200127)

新生兒高膽紅素血癥(neonatal hyperbilirubinemia，NHB)是新生兒住院的常見病因，發病率較高，最近的流行病學調查結果顯示，NHB患兒占住院新生兒的49.1%[1]。NHB主要表現為膽紅素升高，患兒出現鞏膜、皮膚等黃染現象，如不及時治療，膽紅素可透過血腦屏障，沉積于中樞核團，誘發膽紅素腦病，病情嚴重者會導致死亡[2-3]。另外，未結合膽紅素(unconjugated bilirubin，UCB)積聚于NHB患兒體內會對患兒的腦、心、腎等諸多臟器產生危害，降低患兒的抵抗力[4]。相關研究發現，病情嚴重的NHB患兒可能遺留聽力障礙、手足徐動等，甚至還會出現智力低下癥狀，嚴重危害患兒的身心健康[5-6]。因此，了解NHB的發病因素十分重要。20世紀70年代，相關研究結果顯示，NHB的病因以感染為主，如呼吸道感染、敗血癥等[7]；然而，隨著研究的深入，發現NHB的發病原因與圍生因素、外源性因素、發育、遺傳以及飲食因素等相關[8-10]。近年來，不明原因的NHB的發病率逐漸升高，部分患兒的膽紅素水平甚至高于NHB診斷標準的上限[11]。現就NHB發病因素的研究進展予以綜述。

1 圍生因素

窒息、胎膜早破、早產、胎糞排出延遲等圍生因素均可能導致NHB發生[12]。其中，窒息是NHB的主要因素，產婦在分娩時如果子宮收縮過強則可能影響胎盤供血，而血液供應減少會影響胎兒供氧，引發胎盤氣體交換障礙，造成宮內缺氧[13]。相較于正常代謝的胎兒，窒息胎兒體內的葡萄糖無氧分解-糖酵解增多，容易引發代謝性酸中毒，使機體的紅細胞被破壞以及細胞膜破壞增多，進而導致膽紅素增多[14]。早產兒的體質較足月新生兒差，常因開奶困難以及低血糖、低出生體重、低白蛋白血癥等因素導致早產兒肝酶活力降低，影響人血清白蛋白與膽紅素的結合，加之早產兒常用抗生素治療且抵抗力較弱，破壞了腸道微生態環境，極易引發NHB[15-16]。此外，在缺氧環境下，人體膽紅素與白蛋白的結合能力降低，影響膽紅素的代謝、運輸，導致體內膽紅素水平異常，增加NHB發生率[17]。吳菲等[18]對530例確診的NHB患兒的發病因素進行分析，結果提示，窒息史、感染、早產、胎膜早破等是NHB的危險因素，其中早產是NHB的獨立危險因素；窒息會導致血液內UCB增多，胎膜早破會使NHB發生風險增加1.876倍，而新生兒感染會使NHB發生風險增加2.151倍。因此，應加強高危因素的監測，積極預防NHB的發生。該研究并未對溶血因素、遺傳因素等進行探究，研究結果存在一定局限。未來需要從多方面對NHB的病因進行探究，明確NHB發病的危險因素，為NHB的早期治療及預防提供依據。

2 感染因素

新生兒呼吸道感染、新生兒肺炎、宮內感染、結膜炎、敗血癥、臍炎、化膿性腦膜炎、皮膚感染、壞死性小腸結腸炎等均為NHB發病的感染因素。新生兒發生感染主要與自身特異性免疫功能降低相關，尤其是免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A和IgG，IgA和IgG在胎兒出生后才開始合成，導致胎兒免疫功能較差，尤其在分娩時、新生兒時期更易受到致病菌感染，而感染會導致機體紅細胞破壞增多，降低肝臟結合膽紅素的功能，導致膽汁淤積、膽紅素排泄障礙，致使血液中的UCB增多，增加NHB發生率[19]。而且，致病菌入侵新生兒體內后也會對機體肝臟功能產生影響，降低尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(uridinediphosphateglucuronosyl transferase，UGT)的活性，進而降低機體對膽紅素的排泄與轉化功能，引發NHB[20]。Lamola等[21]于2015年提出將UCB作為NHB并發腦損傷風險評估的附加指標。另外，細菌感染及其產生的毒素也會增強膽紅素破壞細胞的能力，且重度感染時會造成組織缺氧，影響膽紅素代謝，增加UCB水平，繼而增加NHB發生的風險[22]。劉凡等[23]對福州地區365例NHB患兒的NHB發生危險因素進行探究，結果發現，首要因素為圍生期因素，其次為感染因素，提示NHB的發生與圍生期、感染因素等密切相關。但該研究僅限于福州地區，存在地域局限性，可能不符合大范圍使用的要求。因此，未來應擴大研究樣本量的選擇區域，增加研究的可靠性。

3 遺傳因素

早在20世紀就有研究發現不同人種的NHB發病率存在差異，黃色人種發生NHB的概率較高，是危險因素，而黑色人種較少發生NHB，為保護因素[24]。2004年，美國兒科學會提出東亞血統為重度NHB的主要危險因素[25]。Ebbesen和Mortensen[26]對雙胞胎的膽紅素水平進行探究，比較同卵、異卵胎兒的膽紅素水平，結果發現，即使控制其他可能導致NHB發生的因素后，遺傳仍會影響NHB的發生。可見，遺傳因素對NHB的發生具有重要影響。與新生兒NHB發生相關的遺傳因素包括葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency，G-6-PD)基因缺陷和UGT1A1基因突變等。

3.1G-6-PD基因與NHB 因G-6-PD基因缺陷造成的G-6-PD缺乏癥會降低G-6-PD活性，導致機體煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸生成不足，致使紅細胞抗氧化能力降低，引發黃疸、溶血[27-28]。有研究發現，在2 427例活產新生兒中，G-6-PD缺乏癥的發生率為5.3%(129/2 427)，其中NHB的發生率約為21.7%(28/129)，但在G-6-PD基因正常的嬰兒中，NHB的發生率僅為3.2%(8/249)[29]。臨床檢測發現，G-6-PD缺乏癥患兒的溶血程度、血清膽紅素水平不一致，因此不能單純用G-6-PD基因酶活性降低來預測NHB[30]。與溶血因素相比，膽紅素異常是導致G-6-PD缺乏癥患兒黃疸生成的重要因素，但單純的G-6-PD缺乏不會引發NHB，僅會導致輕微的黃疸，還與UGT1A1基因突變等相關[31]。NHB基因多態性是目前研究的熱點，未來將對NHB患者各個基因間的相互作用以及基因在NHB中的作用進行深入探究。

3.2UGT1A1基因與NHB UGT可介導脂溶性UCB轉變為具有水溶性的結合膽紅素，是一種較重要的影響膽紅素代謝的酶[32]。UGT1A1基因啟動子區域突變以(TA)n(UGT1A1*28)為主，可調節基因表達，進而調節DNA序列[33]。而TATA突變會引發UGT1A1編碼序列突變，造成UGT酶結構異常，引發結合功能缺陷，導致UCB增多，誘發NHB[34]。侯國強等[35]對生理性黃疸患兒和重癥NHB患兒采用聚合酶鏈反應擴增UGT1A1基因第一外顯子，并對聚合酶鏈反應產物進行基因測序，結果發現，重癥NHB患兒的Gly71Arg中Arg等位基因頻率高于生理性黃疸患兒，推測Gly71Arg多態性與重癥NHB相關。但該研究的病例多來自山西省東南部，研究結果存在地域局限性，未來需要在全國擴大樣本選取區域進一步探究。相關研究發現，母乳性黃疸患兒UGT1A1*6純合子的NHB嚴重程度高于UGT1A1*6雜合子，推測母乳性黃疸與UGT1A1基因突變密切相關[36]。Fujiwara等[37]也在報道中證實，母乳性黃疸與UGT1A1基因突變之間存在相關性，提示UGT1A1基因突變可引發NHB。但母乳性黃疸與UGT基因突變間的關系仍需擴大樣本量進一步探究。

4 母乳性黃疸

近年來，母乳性黃疸的發病率也在逐漸升高，已成為NHB的重要危險因素。母乳性黃疸多發生于足月的健康母乳喂養兒中，以UCB升高為主要特征，母乳性黃疸在新生兒黃疸(出生4～7 d)中的發生率高達49.25%[38]。母乳性黃疸的發病機制暫未明確，可能與基因或者母乳中的酶有關。目前臨床認為，母乳性黃疸的發病機制主要為UGT活性異常、膽紅素腸肝循環增加[39]。UGT基因編碼突變可導致UGT結構異常，促使酶的催化結合功能降低，引發膽紅素代謝異常，增加機體的UCB水平，導致NHB的發生[40]。而新生兒腸道內的β-葡萄糖醛酸酐酶主要來自母乳，可將膽紅素-葡萄糖醛酸酯鏈分解并生成UCB，增加腸肝循環，進而誘導NHB的發生[41]。胎兒出生后，如果存在母乳喂養次數較少或者每次攝入量不足的情況，均可能導致胎兒的腸道蠕動減慢，使胎兒糞便排出延遲，增加UCB在腸道內的循環，進而引發新生兒黃疸。

早發型黃疸多于母乳喂養2～3 d出現，4～7 d內達到高峰，此類患兒一般無貧血或溶血表現，情況較好，早發型黃疸發生的原因主要與新生兒無效吮吸、哺乳技巧缺乏、母乳量有限或乳頭皸裂等相關，以上因素均會影響患兒的進食，導致患兒缺乏營養或處于饑餓狀態，致使腸肝循環增加，誘發NHB[42]。遲發型黃疸則多發于母乳喂養1周左右，無顯著的臨床癥狀，但患兒的UCB峰值超過正常值，且可持續4～12周，遲發型黃疸發生的原因在于新生兒腸道蠕動較慢，導致大量結合膽紅素無法排出，在新生兒小腸內分解為UCB，導致NHB的發生[43]。

5 溶血性黃疸

母嬰血型不合溶血病是指母體與嬰兒血型不合引發的新生兒溶血病，該病的發生與胎兒攜帶母體缺乏的血型抗原有關。母子血型不合會大量破壞新生兒的紅細胞，造成患兒體內膽紅素增加，進而引發黃疸，使患兒肌張力減退、吸吮無力，重者出現角弓反張、兩眼凝視，甚至死亡，危害患兒健康[44]。

5.1ABO溶血病 ABO溶血病的患兒血型多為A型血或B型血，而母親血型為O型血。ABO溶血病的發生主要是因為妊娠期胎兒的紅細胞進入母體的血循環中，導致母體內生成與胎兒血型不相容的IgG抗體，此抗體與胎兒血型相斥，進入胎兒血液循環后損害胎兒紅細胞，促使血液中膽紅素水平升高，引發NHB[45]。ABO溶血病導致的NHB一般在胎兒出生24 h內發生，導致患兒的膽紅素異常升高，且進展快，易造成患兒嗜睡、反應降低、膽紅素腦病等[46]。李小明等[47]對G-6-PD缺乏癥、ABO溶血病導致的足月NHB患兒的臨床特征進行比較，結果發現，與G-6-PD缺乏癥相比，ABO溶血癥導致的NHB發生時間更早，且兩組均可在72 h內出現黃疸并達到峰值，提示G-6-PD缺乏癥、ABO溶血病均為新生兒NHB的常見病因。古麗等[48]對不同血型的ABO溶血病患兒首次出現黃疸的時間進行探究，結果發現，ABO溶血病的嚴重程度與患兒的血型無顯著關系，但首次出現黃疸的時間越早，患兒病情越嚴重。由此推測，觀察ABO溶血病患兒首次出現黃疸的時間對于預測患兒病情嚴重程度及NHB發生率均具有重要意義，但具體結果仍有待未來擴大樣本量進行深入探究。

5.2Rh溶血病 Rh溶血病的發病基礎在于胎-母輸血，Rh溶血病可導致母體產生相應的抗體進入胎兒循環系統中，破壞胎兒的紅細胞[49]。Rh溶血病可發生于妊娠期各階段，容易造成胎兒水腫、貧血、早期流產以及膽紅素腦病等多種并發癥，危害患兒的身心健康，甚至造成運動發育障礙、智力降低、死亡等嚴重后果，給家庭帶來沉重打擊，增加社會負擔。我國Rh血型不合溶血病約占14.2%，雖低于ABO血型不合溶血病，但溶血程度嚴重，治療較困難，常需換血治療[50]。Rh溶血病多發生于第二胎及二胎以后，原因主要是首次妊娠導致的致敏抗體較少，IgM抗體相對分子質量較大，較難透過胎盤進入母體，但二次妊娠時，極少量進入母體的IgM抗原也能誘發免疫反應，導致Rh溶血病的發生[51]。努爾亞·熱加甫等[52]對178例新生兒Rh血型不合溶血病患兒的臨床特點進行分析，結果發現，胎次越多，Rh溶血病患兒病情越嚴重，且黃疸持續時間越長，程度越嚴重，更易出現膽汁淤積、貧血癥狀。因此，早期的產前抗體篩查對于預防ABO溶血、Rh溶血等疾病的發生以及減少換血及NHB的發生均具有重要意義。

6 小 結

NHB的發生與多種因素相關，其中窒息、早產等圍生因素會導致患兒體內的UCB增加，是NHB發生的危險因素；而新生兒呼吸道感染、新生兒肺炎等感染因素會使膽紅素生成增加，引發膽紅素排泄障礙；G-6-PD缺乏癥、UGT1A1基因突變等遺傳因素以及溶血性黃疸、母乳性黃疸等也會誘發NHB。除上述病因外，多基因突變、母體疾病等也可能導致NHB發生，但這具體的機制目前尚未明確，相關研究結果也未達成共識，仍需在未來展開更多的研究加以明確，以指導未來NHB的早期預防。