轉流性結腸炎的診斷及治療進展

吳迪，王彬

(1.空軍軍醫大學唐都醫院普通外科，西安 710038；2.聯勤保障部隊第九六四醫院第一門診部，長春 130061)

1972年，Morson和Dawson[1]首次將轉流性結腸炎(diversion colitis，DC)描述為失功能結腸的非特異性炎癥。1981年，Glotzer等[2]將這種炎癥稱為“轉流性結腸炎”。此后該病被相繼報道，朱倩倩等[3]和Szczepkowski等[4]的研究描述了DC特征性的臨床、內鏡和病理表現。然而，幾乎所有的病例在回腸、結腸造口術后3～36個月均會出現DC，其中癥狀性病例占30%左右[5]。目前，DC的確切發病機制仍不清楚[4]，可能如下：失功能的結腸中厭氧菌濃度降低[6]；患者體內硝酸鹽還原菌增多[6-7]，其代謝產生的一氧化氮達到毒性水平[8]，從而導致DC；也有學者認為缺血是DC的病因[9]，其原因為糞流中斷后，腸腔細菌產生的短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)減少，如丁酸。丁酸是結腸細胞的主要氧化底物[10]，SCFAs局部治療后，部分DC患者臨床癥狀得到改善[11]。缺血是DC病因的假設的依據是SCFAs可以松弛血管平滑肌，丁酸鹽的缺乏可能導致骨盆動脈張力增加，從而導致結腸黏膜和腸壁的相對缺血[12]。目前，關于DC的發病機制尚無定論。雖然與該病相關的癥狀范圍很廣，包括腹部不適、腹瀉、肛門直腸疼痛、里急后重等[13]，但尚未有確定的診斷標準來評估其嚴重程度。治療DC的非手術方法包括使用SCFAs、局部使用5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)、局部使用糖皮質激素、纖維溶液灌洗、白細胞去除療法、自體糞便微生物群移植等。但相關研究的治療效果不一致，唯一公認的治療方法為通過腸道連續性的恢復重建，達到腸道再通，進而根治DC[14]。現就DC的診斷和治療進展予以綜述。

1 診 斷

1.1病史及癥狀 DC是患者有腸道造口手術史，造口致糞便流轉移之后，失功能腸段開始出現的一種非特異性炎癥，大多數DC患者無臨床癥狀[15]，但約1/3的患者可能出現DC的相關癥狀[14,16]。患者通常表現為腹部不適、肛門漿液、黏液排出等，部分患者會發生嚴重的直腸出血，出現直腸擴張引起雙側輸尿管梗阻，有的患者甚至因DC引起嚴重膿毒癥，需要行結腸切除術。這些癥狀在手術后1個月至3年內出現。此外，在存在克羅恩病和潰瘍性結腸炎的情況下，癥狀性DC患者人數增加，數量分別上升至33%和87%[17]。

1.2內鏡表現 內鏡一種是由體外經過人體腔道送入體內，對體內疾病進行檢查及治療的光學儀器，內鏡的應用大大提高了疾病診斷的準確率。目前，內鏡檢查在胃腸道疾病中應用廣泛，如胃、腸道腫瘤及炎癥的診斷和治療。DC患者經腸鏡檢查發現，病變可能累及整個功能喪失的結腸或孤立的結腸段，約90%的DC患者失功能腸段出現紅斑、彌漫性顆粒和血管模糊，80%的DC患者發生黏膜脆性改變，60%的DC患者出現腸道黏膜水腫；此外，DC還與失功能腸段潰瘍和出血有不同程度的關系，部分患者甚至發生失功能腸段的黏膜撕裂[4,18]。Hundorfean等[19]報道了如何通過內鏡檢查對DC進行診斷。可見，內鏡檢查是一種重要的DC診斷手段。

1.3病理表現 DC的病理學表現通常隨病情嚴重程度的不同而不同。其組織學特征與炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)相似[20-21],最顯著的特征為淋巴濾泡增生[22]。此外，細胞萎縮，隱窩分支，黏蛋白耗竭，隱窩變形，細胞化生，黏膜肌層增厚，彌漫性活動性黏膜炎癥伴隱窩膿腫、潰瘍、上皮細胞變性以及慢性炎癥(通常局限于黏膜)等特征也有不同程度的出現[3]。可見，DC的病理表現均為非特異性，截至目前，尚未發現DC的特異性病理表現。因DC的炎癥表現缺乏特異性，所以DC應基于患者病史癥狀、內鏡檢查、組織病理等結果且排除其他診斷后再進行綜合診斷。

2 治 療

由于患者數量少，病因不明，目前針對DC尚無標準治療方法，但不少國內外學者正針對DC的標準化治療進行嘗試。Ma等[23]提出相關治療策略，他們將145例DC患者分為三組：第1組(無DC的臨床、組織學或內鏡證據)、第2組(輕度或中度DC)和第3組(重度DC)。結果顯示，第1組可無須治療；第2組行內科保守治療優于立即恢復腸道連續性的外科治療；第3組需進行外科手術使結腸連續性恢復。可見，如果外科手術不可行，應嘗試內科治療方案治療DC。

2.1外科治療 DC的外科治療是通過恢復腸道的連續性來實現，即造口還納。這不僅能恢復管腔的糞流，從根本上治療DC，還能使患者腸道再通，提高患者生活質量。造口還納手術術者應遵循《造口手術臨床實踐指南(2015版)》[24]的治療原則，選擇正確的造口方式，并適時還納。研究表明，造口還納術在終止DC癥狀方面有效[14]。存在IBD病史的患者，選擇是否行造口還納手術是艱難的，因為兩者均為腸道的非特異性炎癥，導致臨床診斷困難。轉流段結腸的炎癥可能是IBD，也可能是DC，且這兩種疾病的治療方式完全不同[25-28]，所以在造口還納前應明確診斷，以免對患者的健康造成不必要的損害。

2.2內科治療 除外科治療外，DC也可進行內科治療。內科治療DC通常用于在手術前暫時控制患者癥狀，也可用于因嚴重的合并癥、肛門括約肌功能不良等原因而不能接受造口還納手術的患者，此外還用于某些因永久性造口導致嚴重癥狀性DC發生的患者。

2.2.1SCFAs SCFAs(主要為丁酸)是上皮細胞主要的供能物質。它們在失功能腸段中的缺失可能導致黏膜萎縮及黏膜炎癥。結腸腔內產生的SCFAs是細菌分解碳水化合物的副產物，其為結腸黏膜細胞提供主要的能量來源[29]。在人類中性粒細胞中，SCFAs減少了活性氧類的產生，而活性氧類是氧化組織損傷的媒介[30]。以丁酸為代表的SCFAs主要從以下兩方面發揮抗氧化作用，即丁酸鈉上調過氧化氫的生成，但下調髓過氧化物酶介導的氧化劑生成，后者在殺滅腸道微生物和誘導組織損傷方面更強。在潰瘍性結腸炎的治療中，丁酸鈉通過抑制髓過氧化物酶活性，從而減弱潰瘍性結腸炎中中性粒細胞的破壞性活動，達到減輕組織損傷的目的。但SCFAs或丁酸鹽治療DC的療效尚未統一。Harig等[31]通過使用SCFAs治療DC患者發現，其成功改善了DC患者的癥狀及腸道內鏡下的炎癥情況。然而，Haque和West[32]使用SCFAs治療DC患者，未發現其失功能腸段的炎癥得到改善。近年來，也陸續出現SCFAs有效性的相關報道。Luceri等[33]提出，丁酸鹽灌腸可能會預防轉流段結直腸的萎縮，進而有利于組織恢復。可見，SCFAs灌腸在一定程度上對某些不能接受造口還納手術的患者有效，可以減輕DC的嚴重程度、成為DC非手術治療的重要選擇。

2.2.25-ASA 5-ASA是一種治療慢性結腸炎藥物柳氮磺吡啶的主要原料，其本身也具有相似的治療作用。5-ASA在包腸衣后大部分藥物可抵達結腸，作用于炎癥黏膜，抑制引起炎癥的前列腺素和白三烯的形成，對腸壁有顯著的抗炎作用[34]。1991年，Triantafillidis等[35]首次報道了5-ASA灌腸在DC中的作用。Caltabiano等[36]也報道，5-ASA灌腸可減少結腸黏膜中的氧化DNA損傷，從而減少DC大鼠模型的腸道黏膜損傷。故認為，5-ASA通過對氧化性DNA的保護及發揮抗炎作用達到修復損傷黏膜的目的，可以起到對炎癥腸段的修復作用，有利于DC患者的康復。

2.2.3皮質類固醇 內源性皮質類固醇由腎上腺合成和分泌，其藥理特性主要表現為抗炎、抗應激和免疫抑制。皮質類固醇在胃腸道很容易被吸收，不同劑型的皮質類固醇可以治療包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病在內的各種胃腸道應激性疾病，其治療方式和劑型為直腸灌洗和栓劑[37]。Glotzer等[2]使用皮質類固醇灌腸治療DC，該文獻報道了5例造口術后2～8年(平均5年)未恢復腸道連續性的患者，其中兩例患者出現腹部痙攣和直腸膿性分泌物，且1例癥狀性DC患者對皮質類固醇灌腸反應良好。此外，也有學者報道了皮質類固醇灌腸的療效[38-40]。可見，皮質類固醇是治療癥狀性DC的一線藥物，但療效各不相同，在臨床應根據患者對藥物的反應酌情給藥。

2.2.4纖維溶液灌洗 纖維素是葡萄糖組成的大分子多糖，植物細胞壁的主要結構成分。人體消化道內雖然不存在纖維素酶，但是其可由結腸厭氧菌迅速代謝，形成SCFAs、甲烷、二氧化碳和氫氣[41]。纖維素代謝形成的SCFAs(丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽)是結腸細胞的最佳供能物質，能直接營養結腸黏膜[29]。大腸腔內SCFAs的缺乏導致黏膜發育不全和黏膜損傷，因此可能導致吸收障礙和腹瀉[42]。相關報道指出，使用纖維溶液對曠置結腸段進行灌洗可以治療DC[43-44]。有學者對纖維溶液灌洗曠置腸段的效果進行了探究。在11例環狀結腸造口患者中，用含5%的纖維溶液灌洗曠置的結腸段7 d(10 g/d)，結果顯示纖維灌洗可改善失功能結腸內炎癥反應[43]。因此，這種治療可能在結腸造口的術前管理中發揮重要作用，可能會降低腸道連續性恢復后腹瀉的發生率，提高患者生活質量。

2.2.5白細胞去除療法 白細胞去除療法是一種全身免疫治療，在IBD的治療中應用廣泛。IBD是一種慢性胃腸道炎癥性疾病。炎癥在IBD中是一種過度的免疫反應。研究認為，細胞因子調節紊亂導致促炎癥細胞因子在IBD免疫發病機制中發揮作用[45]。在IBD治療中，維持臨床緩解期是目標，旨在提高患者的生活質量和安全，最大限度地預防或減少并發癥(出血、穿孔、瘺等)的發生。用于此目的的傳統藥物包括美沙拉秦、皮質類固醇、硫唑嘌呤等。然而，它們的長期使用可能會導致包括糖尿病、感染、骨質疏松在內的多種并發癥[46]。白細胞去除療法是一種非藥物治療，幾乎沒有副作用。其作用機制是從外周血中清除參與誘導和維持腸道炎癥的細胞因子和特異性炎癥細胞，從而達到減輕炎癥反應、維持IBD緩解期的目的[47]。因同為腸道慢性炎癥性疾病，有學者將白細胞去除療法應用于DC的治療。Watanabe等[48]報道了1例白細胞去除療法在慢性難治性DC患者中的應用，該患者治療的成功說明免疫功能的改變可能在DC的發生中起重要作用。通過白細胞去除療法實現DC患者腸道免疫系統的改善似乎是治療難治性DC的一個合理方法，其在該病例中的有效性表明，DC患者的腸道免疫系統改變可能是另一個關鍵的發病機制。

2.2.6自體糞便微生物群移植(fecal microbiota transplantation，FMT) FMT是將健康供者的糞便轉移到患者的結腸中，目的是恢復正常的微生物群，從而治愈疾病，如克羅恩病和反復的艱難梭菌感染[49]。目前，尚未有足夠的證據推薦FMT治療其他胃腸道疾病，但將其應用于治療其他胃腸道疾病的研究正在迅速興起。Gundling等[50]提出，DC標準治療失敗后，自體FMT可能是一種有效和安全的選擇，因為糞便流的中斷對DC的發展至關重要，所以FMT似乎是一種有希望的治療方法。但仍需要進一步系統地研究探討FMT對DC的治療作用，確定FMT的最佳間隔時間和理想糞液量。此外，個體的意愿以及DC癥狀的嚴重程度可能在FMT的選擇上起重要作用。

內科治療的目的是減輕或消除癥狀。在一項前瞻性研究中，Son等[18]指出，DC的嚴重程度與回腸造口還納術后的腹瀉有關，并可能對生活質量產生不利影響。對于有癥狀的永久性造口患者和因技術困難、肛門括約肌功能差或持續性肛周敗血癥而無法進行造口關閉的患者，需要藥物治療。目前，SCFAs、5-ASA灌腸、皮質類固醇灌腸和纖維灌洗已被嘗試用于治療DC。白細胞去除療法、自體FMT治療在病例報道中也具有一定效果，上述內科治療方式可為臨床醫師在外科手術無法進行的情況下治療DC提供重要選擇。

3 小 結

DC是腸內容物轉流后并發的一種非特異性炎癥，雖然絕大多數DC患者沒有癥狀，但是幾乎所有的轉流患者均會發生DC。該疾病通常隨著結腸造口關閉而逐漸好轉，造口關閉后腸道連續性的恢復也是治療該疾病的最佳方式。然而，那些有癥狀的轉流性患者應在造口關閉前接受完整的結腸評估，評估該疾病的嚴重程度，評判該患者是否需要接受造口還納前的內科治療。如果需要，這些患者的相關治療應及時、準確。永久性造口的患者應定期接受藥物治療，目的是防止該病的發生，以及減輕DC發生后的嚴重程度，提高患者生活質量。同時，因DC多發生在院外，且癥狀、體征容易被原發病掩蓋，故常被患者及臨床醫師忽視，且DC的預防目前也未受到臨床醫師的重視，某種程度上降低了患者的生活質量。在未來的臨床工作中，通過不同造口方式選擇來降低DC發病率及預防性用藥可能為DC的預防提供新思路。