人工智能技術的發展及其在年齡相關性黃斑變性中的應用

操文莉，陳震，邢怡橋

(武漢大學人民醫院眼科中心，武漢 430060)

近年來，人工智能在醫學領域的應用越來越廣泛，許多醫療檢查和操作技術已逐漸被人工智能技術所取代[1]。人工智能的出現給傳統醫療行業來了革命性的改變。眼科是高度依賴影像學檢查的一門學科，大部分眼科疾病基于影像分析進行診斷，人工智能可以與眼科很好的結合，通過人工智能技術處理眼科圖像將大大提高臨床眼科醫師的工作效率。2018年4月12日,首個應用于臨床一線的自主式人工設備IDx-DR被美國食品藥品管理局批準[2],標志著人工智能在眼科領域的初步發展。目前，在青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變及年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)等疾病中已有很多關于人工智能輔助診斷的研究[3]。人工智能技術的發展在眼科疾病預測、檢查、診斷、治療和預后等方面極大地提高了診療水平[4]。隨著人均壽命的延長，AMD在全球范圍內成為一種日益普遍的疾病，是老年人視力喪失的主要原因之一。基于人工智能技術的輔助篩查系統將有助于進行大規模的AMD篩查，極大地提高疾病診斷效率，有利于緩解醫療資源短缺[5]?，F主要圍繞人工智能的發展歷程及其在AMD中的應用現狀進行綜述。

1 人工智能的產生及發展歷程

1956年，在達特茅斯會議上約翰麥卡錫首次提出了“人工智能”的概念[1]。人工智能是一個通用術語，是計算機科學的一個分支，也是一門基于計算機科學、心理學、生物學、神經科學、哲學和數學等學科的科學和技術，包括機器學習、專家系統、人工神經網絡、圖像識別等[6-7]。人工智能最初應用于游戲及自然語言領域，19世紀80年代，醫學專家系統的興起標志著人工智能在醫學領域的開創性應用。專家系統于臨床領域的應用卓有成效，但因為臨床醫療案例的復雜性和廣泛性，很難完成一套包含所有臨床信息規則的編碼。因此，在1990年專家系統方法被人工智能的另一個分支機器學習所取代[1]。

機器學習由亞瑟·塞繆爾于1959年首次提出，是人工智能的分支，通過機器編寫程序并執行任務，而不需要手工編碼。機器學習過程包括訓練集和驗證集兩部分。通過大量的訓練數據，即不同級別的圖像作為訓練集訓練算法模型，另外一些數據用來驗證已建立的算法，即驗證集。該機器通過建立數據之間復雜關系的模型對疾病進行診斷和分類。機器學習主要包括監督學習和無監督學習，監督學習即機器學習通過帶有標簽訓練數據集推斷得出輸出,通常用于分類[8]。而無監督學習不涉及對示例進行標記，需要研究者對學習數據進行分類。目前，機器學習在醫學上的應用主要體現在監督學習方法上。

深度學習是機器學習的子集，是指具有許多層(通常是5層以上)的神經網絡，負責從原始輸入圖像中提取特征的層次結構[9]。深度學習模型主要分為兩種，包括大規模訓練人工神經網絡和卷積神經網絡[10]。目前，卷積神經網絡是醫學成像中最適合的深層神經網絡結構，是用于圖像識別和分類的強大工具[11]。在深度學習中，首先通過“輸入層”將數據輸送到算法。在“隱藏層”，這些數據將被進一步處理。最后，相關信息通過“輸出層”輸出。深度學習可自動分割人體局部組織特征，從而識別患病組織[12]。當訓練數據集很大時，深度學習方法顯示出明顯的效果，然而對于臨床上的罕見病，由于數據集有限，其結果缺乏可解釋性，常受到質疑。

2 人工智能在AMD中的應用

2.1AMD的篩查和預測 AMD是黃斑的獲得性疾病，其特征在于光感受器-視網膜色素上皮復合物的遲發性神經變性而引起的進行性視覺損傷[13]。AMD是發達國家不可逆中心視力喪失的主要原因，影響10%的65歲以上人群和超過25%的75歲以上人群[14]。預計到2040年，全球患病人數將達到2.88億[15]。AMD早期癥狀不明顯，易被忽略，晚期容易形成新生血管造成視力不可逆性損害。因此，AMD早期篩查至關重要。

傳統的AMD的篩查方式較單一，主要依據黃斑玻璃疣、脈絡膜新生血管等關鍵特征，通過雙目檢眼鏡、眼底照相和光學相干斷層掃描視網膜成像進行檢查。大規模的篩查需要消耗大量的人力和財力，很難做到定期隨訪。近年來，已經提出了由非?？漆t師通過視網膜眼底攝影進行檢查代替?？漆t師直接檢查的方法。目前的篩查模型主要是馬爾可夫隊列模型，包括機會檢查、機會治療、系統攝影和系統檢查4種策略[16]。Lee等[5]開發了一個關于AMD的篩查系統，用于區分正常和AMD患者的光學相干斷層掃描圖像，其靈敏度為92.64%，特異度為93.69%。Venhuizen等[17]開發了一個基于AMD的篩查系統，通過對367個光學相干斷層掃描圖像進行分析，可將AMD的四個階段和健康狀況區分開來，靈敏度和特異度均達到90%以上。此外，還有遠程設備進行的篩查[18-19]，極大地提高了患者的便利，緩解了城鄉醫療資源分布不均衡的問題，從而進一步提高患者就診的依從性，有利于患者早發現、早治療。

機器學習領域的監督學習方法主要應用于疾病預測。一些機器學習方法可提高預測模型的可解釋性，如決策樹方法[20]。另一些方法則可提高預測模型的預測性能，如基于深度學習的人工神經網絡、支持向量機等[21]。Shin等[22]開發了AMD進展的風險預測模型，利用個人系統和環境因素預測AMD進展的風險，結果顯示該預測模型具有較好的預測能力。Bogunovic＇等[23]建立了基于光學相干斷層掃描成像的傳入玻璃膜疣回歸數據驅動的預測模型，用來預測AMD進展，結果顯示前2年的預測曲線下面積為0.75。該模型的主要特點是依據玻璃膜疣的變化，早期檢測對于預防AMD進展具有重要意義。

在眼科診療中，及時的篩查和治療對于防止疾病惡化至關重要，利用神經網絡模型對疾病進行預測可避免傳統預測模型的不足，提高疾病篩查和預測效率，盡早做出干預措施，使患者更大程度的受益。

2.2AMD檢查 AMD的傳統檢查方式包括眼底血管造影、光學相干斷層掃描、多焦視網膜電圖、眼底自發熒光、視野和視功能等[24]。人工智能技術的發展正改變著傳統的檢查方式，智能手機和遠程醫療也越來越多地應用于眼科，幫助篩查和檢測眼部疾病[25]。目前，隨著智能手機的普及，許多智能手機輔助的眼科檢查方案已經建立，通過智能手機進行眼科檢查。2013年，食品藥品管理局批準了一款名為iExaminer的智能手機視網膜成像適配器，用于視網膜的檢查[26]。此外，還有ophselfselfie[27]、D-Eye[28]、CellScope Retina[29]等系統加裝在手機攝像頭上進行捕獲眼前段和眼后段圖像。智能手機還可進行眼壓的測量[30]。

這些智能設備雖然不能完全取代傳統的眼科檢查儀器，但便攜、操作簡單、低成本的特點受到廣泛關注，為偏遠地區的患者提供了便利，幫助患者及時做好病情的監測，同時也能減輕眼科醫師的工作量，緩解國內醫療資源短缺的現狀。

2.3眼底圖像自動診斷與分類 眼科是一門以影像學診斷為主的學科，許多眼底疾病(如AMD)的診斷主要依靠眼底圖像。人工智能的發展使得眼底疾病自動分析診斷成為可能。傳統的篩查數據量大，主觀性強，數據分析復雜，對于患者和眼科醫師都是較大的負擔，很難做到長期隨訪。眼底圖像自動分析診斷系統可彌補傳統方式的不足，實現AMD、糖尿病視網膜病變等眼部疾病準確而快速的篩查，并為疾病診療、預后評估等提供參考[31]。

利用基于深度學習的人工神經網絡、決策樹、支持向量機分類等計算機技術，可對眼部結構進行自動分割，實現各類眼部疾病的自動診斷。Mookiah等[32]開發了一種AMD自動檢測系統，通過從眼底圖像中提取的熵、高階光譜雙光譜特征、分數維和Gabor小波等特征，然后使用一系列統計方法選擇特征，并使用一組分類器(如k近鄰、概率神經網絡、決策樹和支持向量機)對特征進行分類，結果平均準確率大于90%。Kim等[33]提出了一種基于計算機圖像處理技術的玻璃膜疣自動檢測方法，通過中值濾波器和Renyi閾值算法自動分割眼底圖像中的玻璃膜疣，與手動分割方法相比，其平均靈敏度為93.37%，明顯優于手動檢測方法。該方法的優勢在于通過感興趣區域將目標限制在黃斑區域，可以在短時間內進行更精確的檢測，提高臨床醫師的診斷效能。Treder等[34]利用開源多層深度卷積神經網絡在光譜域光學相干斷層掃描中自動檢測健康黃斑和滲出性AMD，準確度可達到100%。以上3種方法各有側重點，在臨床中應根據實際情況選擇合適的眼底圖像自動診斷系統。

此外，人工智能技術還可用于疾病分類。Grassmann等[35]提出了一種基于深度學習的AMD自動分類算法,該算法區分早期和晚期AMD的靈敏度為84.2%，正確分類了94.3%的健康眼底圖像。Peng等[36]開發了一種名為DeepSeeNet的深度學習模型，通過與年齡有關的眼病研究簡化嚴重程度量表對AMD患者進行自動分類，準確度為67.1%。前者主要適用于年齡>55歲的AMD患者，后者的適用范圍較廣，并且與臨床分類系統結合使用，模擬人類分級過程，其結果具有可解釋性。

AMD、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變等眼底疾病的診斷主要依靠眼底圖像分析，人工智能技術輔助的眼底圖像自動診斷系統極大地提高了臨床醫師的工作效率，降低了疾病的誤診率和漏診率，使大規模篩查變得快速而高效，同時還可對疾病嚴重性進行評估，便于及時對疾病進行干預，以降低進展為晚期AMD的風險。

2.4AMD治療 AMD目前的治療方式包括對于干性AMD行補充抗氧化劑、光凝治療等，對于濕性AMD行光凝、抗血管內皮生長因子治療、光動力療法和黃斑手術等[37]。抗血管內皮生長因子治療對于濕性AMD取得了顯著的療效，是目前治療濕性AMD的一線治療方式[38]。但該療法往往需要患者較高的依從性，頻繁規律地進行眼內注射才能保持穩定的視力。因此，進行抗血管內皮生長因子治療的時機、每次眼內注射的劑量需要有經驗的臨床醫師根據患者實際情況進行評估，然而在臨床過程中較難做出準確的評估。人工智能技術的應用很好地解決了這一問題。

人工智能技術在預測濕性AMD治療指征和藥物需求量方面已取得顯著的效果。Prahs等[39]通過GoogLeNet初始深度卷積神經網絡對183 402張視網膜光學相干斷層掃描圖像進行分析，用來預測濕性AMD中抗血管內皮生長因子治療的指征，結果預測準確度達95.5%。Bogunovic＇等[40]提出了基于隨機森林的人工智能模型，對接受蘭尼單抗治療的317例濕性AMD患者的數據進行分析，預測抗血管內皮生長因子注射藥物劑量,結果顯示特異度為84%,表明在預測劑量方面，機器的準確性更高。人工智能技術可為臨床醫師提供決策支持，有利于醫師對疾病進行更準確的評估和治療。

此外，一些研究人員正在研發微創機器人輔助設備，這些設備可協助眼科手術[41-43]。Ullrich等[44]開發了一種用于微型機器人的無線電磁控制系統，由眼科醫師將微型機器人注入眼內，用于靶向藥物輸送和玻璃體切割術，該項技術可減少抗血管內皮生長因子治療的劑量，減少眼科手術的侵入性，增加了手術的有效性和安全性。眼睛的結構極其精細，手術機器人可克服人類的局限性，提高手術操作的穩定性和準確性，同時還可以減輕眼科醫師在手術期間承受的身體負擔。人工智能系統輔助治療AMD的方式可根據實際情況為患者制訂個性化治療方案，防止治療不足和過度治療，減輕患者的經濟負擔，提高治療效果。

2.5AMD預后評估 臨床上，不同的患者對于接受抗血管內皮生長因子治療的預后具有顯著的異質性，很難進行預測。人工智能技術可用來預測AMD的治療結果。Rohm等[45]通過5種不同的機器學習算法預測經3次抗血管內皮生長因子注射治療的新生血管性AMD患者的視力，結果顯示3個月的視力預測與真實情況相當，12個月的視力預測與真實情況具有一定差異，表明機器學習在短期內具有較好的視力預測價值。Schmidt-Erfurth等[46]引入了一種基于隨機森林機器學習方法的預測模型，對頻譜域-光學相干斷層掃描圖像的生物學標志物進行分析，結果顯示其預測接受蘭尼單抗治療12個月的新生血管性AMD患者預后的誤差在8.6個字母內。

人工智能技術可為患者提前做好預后評估，有利于臨床醫師根據患者實際情況及時調整治療措施，制訂個性化的治療方案，也有利于醫師為患者提供準確的疾病咨詢。

3 問題與展望

盡管人工智能技術給醫療行業帶來了巨大的便利，但仍存在一定的局限性：①人工智能技術用于訓練和驗證需要大量的數據集，目前多數學習方法的數據集較少，仍需要大量圖像數據來提高準確度和靈敏度。②不同地區使用的設備不同也會影響結果的準確性，人工智能在圖像的質量和技術的使用方面均需要更高的要求。③目前人工智能技術對于疾病的診斷缺乏解釋能力，其結論是通過訓練集學習所得，無法解釋得出結論的過程，會在一定程度上影響臨床醫師的認可度。④機器不具備可變性，對于突發情況無法進行處理，機器只是輔助疾病診治的工具，臨床醫師不能過度依賴機器。⑤人工智能對于一些罕見疾病無法做出準確的診斷，臨床上很多患者常合并多種疾病，一般深度學習模型較難診斷出所有的類別，因此還需要建立更加完善的高精度的智能系統。

人工智能技術的迅速發展引起了眼科領域的巨大變革。除AMD外，人工智能技術在白內障、青光眼、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變等眼科疾病中的應用也越來越廣泛。人工智能將臨床醫師的優勢與深度學習的優勢相結合，可減少疾病的漏診和誤診并進行有效的治療，不僅為患者提供了更好的醫療機會，也很大程度地提高了眼科醫師的工作效率。人工智能在眼科學領域的應用目前仍存在不少問題，但相信隨著計算機技術的進步以及科研人員的深入研究，人工智能技術將在眼科學研究領域及臨床診治上發揮更顯著的作用。