有氧運動對老年癡呆患者徘徊行為及認知功能改善的機制研究進展

馬明霞，左秀靜，陳霞

(聯勤保障部隊第九〇一醫院全科醫學科，合肥 230031)

老年癡呆通常是指65歲以上人群由某種疾病、腦部受損、藥物不良反應等因素而造成的神經退行性疾病，常可表現為語言、記憶、注意力等認知功能、人格及行為障礙。它是一種綜合征，而不是特定的疾病[1]。造成癡呆的原因很多，包括原發性神經疾病、精神疾病等，常見類型如阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)、血管性癡呆、路易小體癡呆、帕金森病癡呆、額顳葉癡呆等[2]。整體認知障礙是老年癡呆最典型的表現，它與行為障礙和精神障礙有關[3]。目前，全球約有5 000萬老年癡呆患者[2]。中國是患有老年癡呆人數最多的國家，有研究者預測，到21世紀中葉，中國患老年癡呆人數將突破2 000萬[4]。癡呆嚴重威脅患者的身心健康和壽命，也給患者及其家庭帶來沉重的精神與經濟負擔。因此，老年癡呆不僅是嚴重的醫學問題，也是社會問題。但其發病機制尚未完全明確。2019年，國家食品藥品監督管理總局批準了我國自主研發并擁有知識產權的新藥——甘露特鈉膠囊(商品名“九期一”)的上市注冊申請，為老年癡呆患者帶來新希望。除了藥物治療，在諸如年齡、疾病、遺傳等影響因素中，生活方式是已知可控的。因此，通過調整作息、適當運動等方式被認為是改善徘徊癥狀的有效方法[5-6]。現就有氧運動對老年癡呆患者徘徊行為及認知功能改善的機制研究進展予以綜述，以期為臨床提供參考。

1 有氧運動概述

有氧運動是指人體組織和器官在得到充足氧氣供應下進行的運動，其特點為富有節律性且時間長于15 min，要求運動時心率達到150次/min左右。當機體進行有氧運動時，體內的氧氣能充分燃燒(即氧化)體內的糖分，全身血液可以為心肌提供足夠的氧氣。因此在消耗脂肪的同時，有氧運動亦可以有效增強和改善心肺功能[5]。常見的運動方式有快步走、慢跑、打太極拳、瑜伽、打乒乓球等。

2 有氧運動與徘徊行為

2.1徘徊行為 徘徊行為是癡呆患者的一種常見行為障礙，也是增加患者護理難度的因素。徘徊是基于行走和運動屬性的一種行為，雖然臨床很難對“徘徊行為”有標準的定義，且徘徊一詞常被心理學認為是焦慮心理狀態下衍生的行為，但大多數研究人員和醫務人員仍認為該詞在老年癡呆患者中是指無目標或迷失方向的行走[7-9]。有研究者對“徘徊”進行了如下定義：“一種與癡呆相關的運動行為，具有頻繁、重復、時間和空間無序的性質”[9]。因此，可以認為只要患者具有自我行動能力或輔助工具(如拐杖或輪椅)便可能會發生上述行為。

一項關于癡呆患者的流行病學調查表明，老年癡呆人群中約20%會出現徘徊行為。據文獻報道，徘徊行為在社區安置老年人中的發生率為17.4%，其中嚴重癡呆患者幾乎達到一半[10]。但不同的調查數據稍有差異，這可能由于療養院或家庭看護的患者下床活動的高峰時間不同，各調查得出的數據涵蓋不同時間段所致。一項在長期護理服務中進行的研究顯示，徘徊是老年癡呆患者的第二常見行為問題，且無性別和年齡差別；在男性老年癡呆患者中，出現無目的性的踱步徘徊更為普遍[11]。此外，抗精神病藥物的長期應用也被發現與徘徊行為有關系。一項針對住院老年癡呆患者的研究發現，發生徘徊行為人群的平均年齡小于未發生患者(76.4歲比80.5歲)[12]。上述研究表明，徘徊行為的發生與老年癡呆有密切關系。

2.2有氧運動改善徘徊行為的機制 目前，學術界對老年癡呆患者通過有氧運動改善徘徊行為的機制研究主要集中在三個方面：生物醫學、社會心理和人與環境的相互作用。

2.2.1生物醫學方面 老年癡呆患者右側大腦皮質頂葉障礙，神經回路功能受損被認為是導致出現徘徊行為的重要因素，也可能是由患者的空間知覺和記憶功能障礙引起[13-14]。另有學者認為，某些AD患者出現徘徊的病理基礎是視覺注意力受損以及無法感知視線徑向運動，且經常發生側面不對稱灌注，在左側更為明顯，但其引起的后果尚不清楚[15]。基于正電子發射斷層掃描，有研究報道了AD患者的額顳葉葡萄糖利用率和紋狀體的多巴胺代謝均降低[16]。另有學者對老年癡呆患者的晝夜節律進行了研究，發現睡眠障礙也是出現徘徊行為的影響因素之一[14]。

運動是預防或延緩大腦衰老的一種潛在影響因素。因此，眾多研究通過探索大腦生理性衰老機制來解釋運動如何對抗大腦衰老。運動可能影響大腦的血管血液學改變、海馬體積和神經發生[17]。其中，腦血流量隨著年齡增長逐漸減少，并與認知能力相關。研究顯示，中等強度的運動可導致大腦血流急劇增加；且與久坐不動人群的大腦相比，接受運動訓練人群的大腦血液循環速度更快[17]。一項為期12周的運動訓練隨機試驗顯示，與非運動組患者相比，運動組患者大腦前扣帶區靜息腦血流量升高[18]。Maliszewska-Cyna等[19]研究了22對出現和未出現徘徊行為患者的生活方式，發現與未出現徘徊的患者相比，徘徊患者在生活中對壓力的運動反應性更高，徘徊行為出現得也更早。有文獻報道，在患病最初1年內進行輕度至中度運動可能會預防海馬體積萎縮[20]。其可能機制一方面與海馬體積大小和心血管健康程度相關，另一方面海馬回路也被認為對情節記憶非常重要。此外，AD患者在病情進展早期海馬回路即會受到影響[19]。因此，可通過運動延緩海馬體積縮小，改善患者認知功能。

通過以上研究可知，長期有氧運動的老年癡呆患者可能通過多種機制降低了徘徊行為發生的頻率：①運動提高了患者對空間的感知能力和記憶功能，由于有氧運動要求較長時間的集中注意力以及在固定場所規律性的重復動作，可能有助于患者改善記憶力、注意力、視覺障礙等癥狀；②有氧運動對患者體力消耗較大，有利于改善患者晚間睡眠質量和恢復體力；③體育運動可以增加冠狀動脈的血流量，改善冠狀動脈狹窄、痙攣和促進側支循環的形成，從而使心肌獲得的營養物質增多，心肌纖維變粗[21]；④改善腦血流量，運動時隨著心肌的興奮性增強，收縮力增加，每搏輸出量加大，從而提高了心臟的泵血功能。而以上4種改變與腦部額顳葉以及紋狀體的生理學改變息息相關[16]。因此，可以間接通過改善心血管功能而影響海馬體積。

2.2.2社會心理方面 從社會心理角度看，未得到滿足的需求和環境因素也會增加老年癡呆患者出現徘徊行為的風險，特別是當患者內心感到不適，尤其是與外部需求相結合時，會出現異常的行為癥狀。三個社會心理因素被認為可能對徘徊行為產生影響：應對壓力的模式，以前的工作角色，以及尋找與安全相關的人或地方的需求。有臨床觀察結果支持癡呆患者的某些情緒與行為相關的推論[22]。Lee等[23]研究發現，在控制了其他因素(年齡、教育、性別、設施類型、流動性和時間)后，積極的情緒表達與徘徊率呈正相關，而消極的情緒表達和較高的認知狀態與徘徊率呈負相關。他們對這個結果的一種可能解釋是，悲傷或憤怒的癡呆患者可能會獨自坐著或在自己的房間里待上一段時間，而不是四處走動。相反，如果他們感到快樂或有愉快的情緒，可能會通過進行身體活動來應對這種狀態，如四處走動。

2.2.3人與環境的相互作用方面 有學者報道出現徘徊行為的老年癡呆患者存在對周圍所處環境的陌生感增加的現象，加之患者本身已出現空間和視覺等方面的障礙，故更容易導致患者通過徘徊行為來緩解陌生感[22]。因此，患者可以通過規律性的有氧運動不斷增加與他人和周圍環境之間的熟悉感，減少出現嚴重認知障礙時的緊張焦慮情緒以及降低徘徊發生率。此外，家人的陪伴也被認為有利于老年癡呆患者增加對所處周圍環境的熟悉感，通過不斷加強對環境的認知度可以緩解患者由于陌生所造成的焦慮與緊張，繼而減少出現徘徊的次數。

3 有氧運動與認知障礙

3.1認知功能概述 認知功能包括注意力、記憶力、語言能力、視空間與結構能力、運用和社會認知等幾個維度的內容[24]。其中一項或多項功能受到損傷時，會引起精神、行為及人格異常、認知障礙，其癥狀可從輕度認知功能損害進展至癡呆，嚴重的甚至會導致患者自理能力、工作能力、社會交往減退甚至完全喪失。根據病因，癡呆可分為神經變性疾病和非神經變性疾病[25]。

3.2有氧運動改善認知功能的機制

3.2.1減輕輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI) MCI被認為是正常認知功能和癡呆的過渡階段，其特征為認知能力下降，考慮到年齡和教育程度等影響因素，其下降幅度明顯大于預期，但對日常生活與活動沒有明顯干擾[26]。MCI到癡呆的年轉化率為5%～20%[26]，且發展成老年癡呆的具體時間取決于研究樣本和隨訪時間。癡呆的特征為進行性和嚴重的認知能力下降，隨之影響運動能力，最終導致患者的日常生活活動量下降。癡呆綜合征是多種神經病理學的基礎，老年癡呆是最常見原因，占所有癡呆病例的60%～80%，其次為血管性癡呆，現有的治療方法僅能緩解癡呆癥狀和延緩病情的發展，但不能改變疾病進展[27]。

目前，關于有氧運動對MCI或癡呆老年人的整體病程影響的研究較少，且療效也各不相同。運動方案、研究人群和治療依從性的巨大差異使得結果的解釋復雜化[28]。此外，通過增加與挑戰性環境的接觸機會可能會增強有氧運動所帶來的神經和認知作用。動物實驗表明，有氧運動和環境的強化可以通過不同的途徑誘導海馬神經發生，兩者的結合較單純有氧運動或強化環境帶來的益處更大[28]。一項前瞻性試驗檢驗了客觀的每日總活動量可以預測AD和MCI發生率的假設。在這項研究中，參與者通過佩戴著腕部運動記錄儀來查看他們的整體有氧運動狀態。在4年的隨訪中，研究者通過確定每日總有氧運動水平與總體認知水平評價分析AD的相關發生率，發現較高強度的有氧運動水平可顯著降低AD的發生風險[29]。一項為期8年以上的前瞻性研究表明，隨著運動量的增加，每天步行的女性認知能力下降幅度明顯減小[30]。Duzel等[31]的薈萃分析顯示，與單一的有氧運動相比，認知和身體干預相結合對健康老年人的整體認知功能有顯著益處。可見，有氧運動可能通過增加前額葉皮質和前海馬體積，并可能促進神經發生和血管生成有助于延緩MCI向癡呆的發展。

3.2.2改善大腦特定部位腦萎縮 一項研究老年癡呆患者行為心理、焦慮與認知障礙程度關系的研究發現，當老年癡呆患者并發煩躁癥狀時，無論認知功能如何，攻擊性行為、口頭干擾、尋求注意、幻覺癥狀和徘徊行為均較常見[32]。相反，在健康人群出現煩躁時，消極情緒較常見[32-34]。焦慮癥狀在中度認知障礙患者中最為普遍，但在認知完好以及嚴重認知障礙的患者中出現較少，這一發現與Barnard等[33]關于癡呆患者情緒表達的研究結果一致。而該研究關于嚴重認知障礙患者煩躁不安率下降的可能解釋為該類人群大腦結構的改變導致對自身情緒調控的反應性下降。

Erickson等[34]研究了運動與海馬體積的關系后發現，在納入的165名無癡呆老年人中，思維活躍老年人的健身水平更高，通過腦部CT檢查發現其海馬體積大于其他入組人員，且空間記憶性能更好，說明健身與海馬體積以及空間記憶之間存在關聯。在其他大腦認知功能對運動的影響試驗中，所有參與者被要求每周均進行3次有氧運動，每次60 min，持續16周，結果發現其對認知能力沒有顯著影響，但能顯著改善神經精神癥狀[35-37]。其弊端為干預時間較長，因此參與者對訓練計劃的依從性隨時間推移逐漸降低，有待調整干預策略以提高參與者的完成度[38-39]。

4 小 結

有氧運動是一種成本效益高的干預手段，可以用來改善老年癡呆患者徘徊行為和認知障礙。此外，運動干預可以延緩老年癡呆的疾病進程，是除藥物療法、心理療法等外綜合治療的一部分。但迄今為止，在認知能力下降的不同階段尚未有相對應的有氧運動標準策略。由于有氧運動的干預手段需要參與者規律且長期的執行，而考慮到老年癡呆患者的自我約束力以及情感控制力，很難獲得大樣本長期隨訪的可靠數據。雖然目前已廣泛關注到有氧運動促進認知改善的機制，包括增強腦功能、增加腦血液、調節分子生物標志物、調節膽堿能系統等，但仍需更多臨床試驗進一步驗證。