糖尿病對生殖功能的影響

2021-12-02 09:30:27朱怡睿張瑩

醫學綜述 2021年4期

朱怡睿，張瑩

(廣州醫科大學附屬第三醫院內分泌科，廣州 510150)

糖尿病是一種以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，一直被視為世界范圍內影響患者生活質量的主要健康問題之一。根據流行病學調查顯示，約90%的糖尿病患者在性功能和生育能力方面存在紊亂[1]。例如，在1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)女性中，高達40%的患者會出現月經紊亂或生殖功能障礙；育齡期女性最常見的內分泌疾病多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)的患病率近年也顯著增加，并與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、代謝綜合征等代謝性疾病密切相關，進一步加重了對代謝內分泌和生殖系統的影響[2]。Sacks等[3]的統計結果顯示，全球妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)的患病率已達17.8%；而相關研究提示，GDM患病率預計還會在此基礎上逐年升高[4]。同樣，糖尿病男性患者出現性功能不全的現象也十分普遍，約15%的男性原發不育患者處于未診斷的糖尿病前期[5]。人類的生殖功能是在神經、體液的調控下，通過兩性生殖器官的活動實現，包括生殖細胞的形成、受精、受精卵的著床、胚胎的發育以及分娩、生長等過程。根據不同的糖尿病類型及疾病進展情況，生殖功能障礙可能出現不同的臨床表現和激素異常。現就糖尿病對生殖功能影響的研究進展予以綜述。

1 糖尿病影響男性生殖系統

男性生殖系統的主性器官睪丸具有兩種主要的生理功能，即分泌睪酮和生精。睪丸功能及形態的完整性以及雄激素對性欲的維持均對生殖功能至關重要。高血糖可通過破壞睪丸功能及干擾神經內分泌調節等機制，導致男性性功能障礙，臨床表現為性欲障礙、陰莖勃起和射精障礙、生育能力降低，甚至不育。

1.1糖尿病高血糖狀態影響組織細胞功能

1.1.1氧化應激、自由基凋亡研究表明，高血糖狀態可使在睪丸氧化防御中起重要作用的核因子E2相關因子2基因的表達下調，同時還通過向細胞質釋放大量的超氧化物和其他自由基增加線粒體葡萄糖氧化，繼而損傷睪丸、附睪、輸精管、精囊等組織結構，并伴發精子畸形和精子數量減少[6]。與體細胞相比，生殖細胞質膜含有更多的多不飽和脂肪酸，更容易被自由基氧化[7]。高血糖狀態還可導致神經病變，使精囊腺、膀胱、尿道肌肉張力喪失，繼而使精液減少。通過透射電鏡觀察發現，少數糖尿病男性患者出現嚴重的精子結構缺陷，部分患者的精子頂體、細胞核、線粒體及質膜也可存在畸形[6]。

爐殼采用焊接式鋼結構框架，保證焊接的密封性。由于氫氣密度小于空氣，爐殼進氣口設置在上部，排氣口設置在下部，在排氣口處有長明火咀，工作時將排出的廢氣點燃，確保設備和工作環境安全。爐口處有水冷套，爐門采用新型結構[2]，保證了爐口的氣密性。同時，出于安全考慮，在爐頂部設有防爆裝置。

1.1.2細胞凋亡、自噬 Shi等[6]提出，糖尿病主要通過外源性死亡受體和內源性線粒體通路兩種途徑引起生殖細胞過度凋亡，其中線粒體凋亡通路的調節是通過Bcl-2蛋白家族成員完成的，而抑癌蛋白p53在Bcl-2家族蛋白調控中起關鍵作用。另外，糖尿病可使睪丸和附睪在組織水平產生多種有害反應，包括氧自由基的過度產生、解毒系統的失活以及抗氧化劑的消耗和補充不足等，這些過程直接引起生殖細胞的異常自噬，最終導致細胞死亡和睪丸功能障礙[7]。

當卵巢胰島素暴露增加時，可能激發多囊卵巢、排卵障礙和高雄激素血癥，因此PCOS在糖尿病患者中的患病率可能會增加。有分析指出，T1DM女性合并PCOS的比例高達24%[2]。外源性胰島素治療雖然可改善患者的血糖水平，減少并發癥，但同時也可引起高雄激素血癥、排卵和月經紊亂，導致體重增加，進入胰島素抵抗-胰島素劑量增加-體重增加的惡性循環。因此，肥胖、胰島素抵抗、高胰島素血癥和PCOS均對生殖功能有影響且相互關聯，但具體作用機制仍不明確，還需要大規模的隊列研究進一步闡明。此外，PCOS是女性不孕的主要原因之一，這些女性可能需要輔助生殖技術才能妊娠。有研究表明，在輔助生殖技術下妊娠的女性葡萄糖耐量與自然受孕的婦女相比有所降低，提示輔助生殖技術與GDM風險的增加有關；進一步分析結果顯示，無論采用何種輔助生殖技術PCOS患者在孕期患GDM的風險均增加，提示PCOS可能存在固有的胰島素抵抗狀態，且與GDM獨立相關[31]。

1.2糖尿病影響生殖器官血液循環 Long等[8]實驗發現，糖尿病大鼠睪丸血管內的血流速度減慢、血管內皮生長因子的表達水平在磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路的調控下降低，導致睪丸微循環障礙，進而誘發睪丸組織受損和功能紊亂。另外，糖尿病還可導致維持陰莖勃起的血管以及參與營養代謝和射精相關的神經發生病變，如長期高血糖造成周圍血管內皮損傷、彈性降低、海綿動脈供血減少、神經傳導受阻及性欲降低，導致陰莖勃起功能障礙、射精困難，甚至不射精[9]。

胰島素缺乏所致的糖尿病患者出現無法控制的高血糖時，可引起代謝分解狀態、脂肪質量減少以及血清瘦素水平降低，致使下丘腦親吻素的表達降低，由于親吻素具有刺激GnRH分泌的作用，胰島素缺乏可導致GnRH分泌減少，進一步導致FSH和LH分泌不足，造成低促性腺激素性性腺功能減退[32]。而補充外源性胰島素可糾正這一激素水平異常，如在沒有胰島素的情況下，外源性給予親吻素可以逆轉性腺功能減退[2]。除親吻素外，中樞神經系統介質的變化也可能在GnRH分泌減少中起作用。另外，T1DM女性心血管疾病和骨量減少的發生時間相對提前，也可能與性腺功能降低引起的雌激素缺失有關[2]。因此，糖尿病患者可能通過改善生殖功能而更好地防控長期并發癥。

2 糖尿病影響女性生殖系統

2.1糖尿病影響女性月經

2.1.1月經初潮近年來隨著人們生活水平的提高，月經初潮的平均年齡呈現逐漸降低的趨勢。一項基于德國女性的研究表明，與未患糖尿病的女孩相比，T1DM女孩初潮相對延遲0.52年[10]。影響女性糖尿病患者月經初潮的主要因素是血糖控制水平還是糖尿病病程目前仍存在分歧[11-12]。初潮年齡提前不僅是GDM的獨立危險因素[13]，初潮較早的女性患T2DM的風險也顯著增加[14]。Petry等[15]提出，人群中的初潮年齡與GDM風險呈U型關系，且可能是由胰島素抵抗介導的。由于目前青春期前女性T2DM的患病率極低，尚缺乏關于T2DM青少年月經初潮時間的研究。

2.4糖尿病可繼發低促性腺激素性性腺功能減退癥下丘腦-垂體-卵巢軸是女性生殖活動中最重要的神經內分泌調節系統。下丘腦中的神經元合成并分泌GnRH，通過垂體門脈系統作用于垂體前葉，調節FSH和LH的分泌，而FSH和LH作用于卵巢，促進卵巢雌激素、孕激素的釋放，下丘腦、垂體、卵巢分泌的激素相互作用，共同維持女性生殖系統的功能完整[32]。而糖尿病的病情進展程度、血糖控制情況、外源性胰島素的使用以及多種并發癥均有可能影響內分泌激素的合成和分泌，進而影響卵巢功能。

2.1.3絕經期長期代謝紊亂引起的嚴重微血管并發癥可能導致患者提前絕經，但血糖控制不佳是否會影響自然絕經年齡目前尚不清楚。以往的研究表明，T1DM女性更年期較其同胞姐妹早8.3年，比健康對照組早6.4年；而T2DM女性的平均更年期較無糖尿病的女性早3.55年[18-19]。也有學者提出，T2DM女性的更年期年齡與非糖尿病女性相似，這可能與卵巢加速老化、自身免疫性卵泡炎以及繼發于胰島素刺激的卵泡衰竭有關[19-20]。理論上卵巢儲備在出生時是固定的，而糖尿病與多囊卵巢的發生有關，生命早期卵泡的消耗會導致育齡期以及此后的卵泡數量減少，致使卵巢儲備功能降低、育齡期縮短、絕經期提前。這些情況能否在血糖控制良好的情況下得到顯著改善，尚需進一步研究。

3.1妊娠期并發癥既往流行病學研究表明，即使GDM孕婦在妊娠24～28周時血糖能控制在正常范圍內，隨著血糖水平的升高，母嬰不良結局的風險也會增加，且大多數并發癥沒有危險閾值[33]。2019年美國糖尿病協會發布指南，建議糖尿病婦女在孕前應積極將血糖控制在接近正常范圍[34]。糖化血紅蛋白控制在6.5%以下可降低先天畸形、子癇前期、巨大兒等并發癥發生的風險(證據等級B級)[34-35]。

2.2糖尿病引發子宮功能障礙

2.2.1子宮體積縮小一項動物研究顯示，糖尿病誘導的大鼠子宮萎縮與子宮細胞、神經元和肌原纖維中痛覺肽的表達降低有關[21]。痛覺肽是一種參與痛覺調節的神經肽，是影響分娩過程的主要生理因素之一，子宮由豐富的痛覺肽陽性神經纖維網絡支配，這些神經纖維主要位于子宮肌層，糖尿病大鼠的子宮內膜柱狀上皮細胞和肌原纖維細胞的細胞核均遭到不同程度的破壞，同時其子宮內痛覺肽標記陽性細胞的數量也顯著減少[22]。另有研究表明，糖尿病可導致子宮萎縮、脂質積聚和退化[23-24]。

2.2.2子宮內膜容受性降低整合素β3是目前公認的與子宮內膜容受性關系密切的一種細胞黏附分子，在蛻膜及子宮內膜、絨毛膜外細胞滋養層中表達，參與細胞間和細胞外基質成分的黏附，利于胚胎著床[25]。整合素β3的表達影響子宮對胚胎的定位、黏附、侵入子宮內膜的接受能力，而子宮內膜容受性差是直接導致胚胎反復植入失敗的重要原因。在女性生殖系統中，增殖期和分泌期的激素變化會導致整合素家族分子在不同的位置及時期表達，因此準確評估子宮內膜上各類整合素基因表達的時期具有重要意義。糖尿病與整合素亞基基因和蛋白表達變化的關系已經在腎臟、視網膜、動脈內皮和星形膠質細胞等組織和器官中得到了證實。例如，一項針對空白對照組、糖尿病大鼠以及服用降糖藥物的糖尿病大鼠的妊娠期子宮內膜變化的研究表明，糖尿病可影響整合素基因在植入窗口期的表達，而且應用吡格列酮治療的糖尿病大鼠整合素基因表達水平更接近對照組，應用二甲雙胍治療的糖尿病大鼠整合素α3、α4基因的表達水平則顯著高于糖尿病大鼠組[26]。因此，未治療的糖尿病可能是胚胎植入失敗的一個初步因素。另外，子宮內膜的葡萄糖代謝主要受胰島素的調節。一項取樣于28例健康的育齡期女性的研究提示，胰島素通過典型的糖原合成酶激酶-3α/β急性失活和人糖原合成酶2轉錄的非典型刺激，直接調節子宮內膜的糖原合成，所致的子宮內膜代謝異常可以解釋流產風險增高的原因[27]。

2.2.3子宮免疫環境變化妊娠這一生理過程可以顯著增加子宮內膜自然殺傷細胞、巨噬細胞和總白細胞的數量，在一項針對妊娠期進展性高血糖大鼠的實驗中，研究者發現糖尿病會對子宮內膜免疫組織造成一定影響，雖未改變白細胞亞型，但降低了妊娠早期蛻膜中白細胞的比例；另外，相關免疫細胞(巨噬細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、T淋巴細胞以及B淋巴細胞)數量和位置的變化，可能會對胚胎著床和隨后的發育過程造成影響，導致墮胎率升高[28]，基于這種關系，免疫治療可能防治糖尿病在發育的胚胎和胎兒中引發的繼發、并發癥。還有研究認為，糖尿病可干擾胎盤和羊水微生物，從而影響流產、絨毛膜羊膜炎、胎膜早破、早產和死胎的發生率[29]。但由于技術所限，目前尚不能做到排除“污染物”的存在以及精確測量微生物群的豐度和數量。

2.3糖尿病引發卵巢功能障礙

②上游蓋重區。該區位于上游鋪蓋區上游，頂寬10 m，上游坡度不陡于1∶2，其作用是保護和穩定上游鋪蓋區土料。采用各建筑物開挖過程中的開挖棄渣料，利用運輸和推平設備自然壓實，不做專門碾壓。

2.3.1卵泡生成、排出障礙一項針對兩種不同T1DM小鼠模型(遺傳秋田模型和鏈脲佐菌素誘導型)卵巢功能的研究發現，與野生型小鼠卵母細胞相比，T1DM小鼠卵巢萎縮，中期卵母細胞在體外受精后紡錘體形成受損，線粒體膜電位降低，發育能力降低，且卵巢抗穆勒管激素、FSH受體以及促黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體蛋白(luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor，LHCGR)的表達水平均相對較低；在兩組T1DM小鼠中，鏈脲佐菌素誘導型的T1DM小鼠在高血糖、低體重和LHCGR信號相關事件損傷(包括影響黃體的生成、卵母細胞的成熟及血清孕酮的生成)方面的問題更為嚴重；而與野生型對照組小鼠相比，盡管秋田型T1DM小鼠存在低胰島素血癥和高血糖，但并未出現性腺功能降低的跡象，由此得出，T1DM控制不當可能會通過降低循環LH和LHCGR的表達，導致后期卵泡發育和卵母細胞成熟障礙，這一過程與LHCGR信號密切相關[30]。

山東還首次建立職業農民職稱制度，將“農民”作為一項職業納入職稱評定范圍，職業農民參加職稱評審不受學歷、所學專業等限制，重點考查業績貢獻、經濟社會效益和示范帶動作用。同時，建立鄉土人才技能等級評價制度和鄉土人才以賽代評機制，每三年舉辦一次鄉土人才傳統技藝技能大賽，對前十名授予“山東省鄉村傳統技藝技能大師”稱號。

2.3.2高雄激素血癥 T2DM或糖耐量異常的患者體內胰島素水平升高，可促進卵泡膜細胞分泌睪酮和雌二醇，導致高雄激素血癥；胰島素和卵泡刺激素聯合作用可刺激顆粒細胞分泌雌激素，促進卵泡的募集和生長，并產生多囊卵巢的表現[2]。由于胰島素抵抗導致內源性胰島素水平過高，且皮下注射的外源性胰島素直接進入全身循環而不經肝臟清除，外周組織胰島素水平高于生理狀態。而葡萄糖毒性會加重胰島素抵抗，促進內源性胰島素分泌或增加外源性胰島素用量，使卵巢持續暴露于高胰島素狀態。胰島素受體可在卵巢的多個部位表達，胰島素與胰島素受體、卵巢胰島素樣生長因子1受體結合，模擬FSH和LH刺激卵巢，發揮協同促性腺激素的作用。胰島素可刺激胰島素受體和卵巢胰島素樣生長因子1受體，使顆粒細胞和濾泡膜細胞產生的雄激素、雌激素和孕酮增加；血清胰島素水平與睪酮水平呈正相關，但提高胰島素敏感性可降低雄激素水平[2]。

Walter Mischel博士在斯坦福大學附屬幼兒園進行了這個實驗：4歲孩子坐在桌前，桌上放著一塊棉花糖。研究員對孩子說：“我現在要離開房間，如果你在我離開時吃，只可以吃一塊。但如果你能等我回來再吃，我會再給你一塊。記得哦，如果你在我離開時吃了一塊，就沒有第二塊了。”孩子點點頭，然后研究員離開了。15分鐘后，研究員再回來。

通常投資的效果可以用“投資回報率（ROI）”評估，但酒店產品的“不可儲存性”和“無形性”使得社交媒體的“投資回報率（ROI）”難以從商業的角度進行計算。比如：酒店的聲譽和品牌的特點雖不可衡量，但對酒店經營至關重要，且通過社交媒體可輕松實現。趙雪晴（2016）的研究顯示，在互聯網時代，那些注重通過社交媒體與消費者進行日常交流和互動的公司，將會強化公司與消費者之間的關系，從而較為容易實現在財務上的回報[1]。因此，本文將重點研究那些已經使用社交媒體作為其營銷工具的高星級酒店，是如何衡量社交媒體營銷對其整體業務目標產生影響的。

2.1.2月經周期在引入胰島素治療前，T1DM女性患者閉經、經期紊亂等現象較常見，使用胰島素治療后此種現象有所改善。研究發現，T1DM女性月經變化主要表現為月經稀發和周期延長[2]。在T1DM的青少年患者中，月經紊亂的患病率為20%～80%；在T1DM的成年患者中，月經失調的患病率為20%～40%[16]。有前瞻性研究表明，T1DM女性患者月經異常的概率是非T1DM女性的6倍，且糖化血紅蛋白每升高1%，月經周期可延長5 d[17]。

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1.3糖尿病影響下丘腦-垂體-性腺軸在男性生殖活動中最重要的神經內分泌調節系統是下丘腦-垂體-性腺軸。在下丘腦-垂體-性腺軸中，卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)和黃體生成素(luteinizing hormone，LH)作用于睪丸，促進睪丸雄激素的合成與釋放。有研究指出，胰島素缺乏通過減少促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的分泌，使雄鼠不育、睪丸變小及形態異常，精原細胞不能發育成精母細胞和精子細胞；另外，胰島素對精子發生有刺激作用，低胰島素水平可顯著降低睪酮水平，并通過與支持細胞上的胰島素受體相互作用直接影響睪丸；同時，糖尿病引起的雄激素水平降低，也可影響勃起功能[9]。

3 妊娠期高血糖影響母嬰結局

“你們確定,他不是這么大?”她又問道,用盡全力把自己吹得更鼓了。但是小青蛙們一直說那只怪物要比她大得多。她繼續鼓著氣,最后,由于充氣太多,她把自己鼓爆了。

3.1.1圍生兒病死率增加與普通人群相比，糖尿病胎兒先天畸形的風險顯著增加[34]，包括大腦和神經管缺陷、脊髓、尾部退化綜合征、先天性心臟缺陷和主要血管缺陷以及骨骼發育及腎臟、腸道異常。英國的一項研究顯示，與健康人群相比，T2DM女性發生嬰兒死產風險增加2倍，圍生期病死率增加2.5倍，先天性畸形風險增加11倍[36]。

3.1.2巨大兒和大于胎齡兒的發生率增加妊娠晚期血糖控制不良是預測巨大兒和大于胎齡兒的重要指標。T2DM產婦中巨大兒的發生率為30%～40%，T1DM產婦中高達50%的新生兒出生體重超過第90百分位數[37]。這可能與糖尿病女性體質指數增加及妊娠期體重過度增加有關。但有研究表明，在近一半的T2DM患者中，無論種族、出生人數、孕前體質指數以及糖化血紅蛋白水平高低，其妊娠期體重均顯著增加[38]。波蘭的一項T1DM隊列研究發現，盡管產婦孕期血糖控制良好，巨大兒發生率仍高達23%[39]，說明除血糖外還有其他因素在胎兒生長中起作用，結合目前女性孕期超重情況的普遍化，控制體質指數可能是優化妊娠結局的關鍵。

3.1.3先兆子癇風險增加血糖控制不佳是預測先兆子癇的可靠指標。有研究指出，糖化血紅蛋白水平每增加一個百分點，先兆子癇的發生率增加1.5倍[40]。而且由于T1DM女性比T2DM女性發生低血糖的風險更大，隨著妊娠期胰島素敏感性的變化，維持血糖穩定的目標會變得更加困難。另外，肥胖癥和PCOS在T2DM女性中更常見，而這兩種疾病均是先兆子癇的危險因素[41]。

3.2妊娠期高血糖影響子代的代謝及生殖功能妊娠期高血糖狀態也會使子代患糖尿病、代謝綜合征及生殖功能障礙的風險增高。然而，對子代發生糖尿病起決定作用的因素是母親的妊娠期血糖情況、孕前體質、妊娠期體質指數還是家族生活習慣等目前尚存在爭議。有學者指出，空腹血糖每升高1 mmoL/L，子代超重風險增加51%，患代謝綜合征的風險增加80%；口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖每升高1 mmoL/L，子代超重風險及患代謝綜合征風險分別增加13%和18%；甚至非糖尿病女性患者只要其宮內處于高血糖狀態，子代超重和患T2DM 的風險就會增加[42]。也有研究認為，妊娠期母親的體質指數是子代超重的最強預測指標[43]。

其從古代借鑒中國歷代名畫風格與中國畫繪制手法上的結合，與熟練掌握新彩技法與新彩料性特征。這樣既吸取前人的基礎，又能從陶瓷這種獨特的材質料性上有一種新的提升，從而能準確把技法與繪畫的特性充分表達，形成自己獨特的繪畫風格。

糖尿病引起的宮內生長遲緩會對子代部分生殖器官的發育產生不利影響。一項針對GDM大鼠子代的研究顯示，GDM大鼠的雌性子代卵巢發育遲緩、卵巢細胞凋亡增加、組織形態異常、生殖細胞減數分裂特異性基因表達受阻、細胞周期阻滯、原始卵泡數量顯著減少；而且由于這些GDM母鼠子代卵巢組織中p21表達水平顯著升高，研究者們認為p21信號通路的激活可能是誘導細胞凋亡和生長遲緩的原因[44]。另有研究發現，母親糖尿病可導致男性后代睪丸重量、成熟精子細胞數量和每日的精子生成數量減少[45]。但另一項針對400多對種族多元化的美國母女的臨床隊列研究指出，盡管既往研究提示母親存在GDM是女兒發生青春期提前的一個重要危險因素，但在調整了種族、民族、家庭收入及母親初潮年齡的干擾后，母親是否患GDM與女兒青春期乳房發育、陰毛初現時間均無顯著關聯[46]。

4 糖尿病與輔助生殖技術治療的相互影響

近年來，經濟壓力以及對婦女社會經濟地位要求的增高導致平均生育年齡增高，產婦GDM的發病率也逐漸升高。另外，多胎妊娠導致GDM的風險同樣不容忽視。環境中內分泌干擾物的增加、輔助生殖技術應用的增多以及多胎移植均被視作導致多胎妊娠的重要因素[47]。一項針對59項隊列研究的系統回顧和薈萃分析顯示，孕前體質指數偏高、PCOS病史、高血壓病史、糖尿病家族史、產婦高齡、產次多、輔助生殖技術的應用、GDM病史及積習難改的吸煙均是GDM的危險因素[48]。外源性性激素、GnRH和促性腺激素也可能通過影響下丘腦-垂體-性腺軸，導致激素水平異常，增加GDM的風險；另外，黃體酮給藥途徑、卵巢過度刺激綜合征風險及PCOS史是否為孕婦發生GDM的危險因素還有待進一步探究[49]。一項針對150萬例丹麥兒童的隊列隨訪研究發現，兒童患T1DM的風險不受母親是否進行了輔助生殖技術治療的影響[50]。然而，一項病例對照研究發現，母親經過輔助生殖技術治療后，其子代發生胰島素抵抗和空腹血糖升高的風險更高[51]；而另一項研究則提出，子代糖尿病與母親是否進行了輔助生殖技術治療并無關聯[52]，考慮存在分歧的原因可能與樣本量相對少以及地域、民族不同有關。

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