腹腔藥物灌注治療惡性腹水研究進展

白杰，鄭琪，張彥兵，馬婕群，李倩，廖子君

(1.西安醫學院研究生處，西安 710068；2.陜西省腫瘤醫院內一科，西安 710061)

惡性腹水(malignant ascites，MA)是指原發性腹膜腫瘤或其他惡性腫瘤侵犯腹膜引起的腹腔內體液異常積聚[1-2]。引起MA的原發腫瘤以卵巢癌(37%)、肝膽腫瘤(21%)多見，其次為胃癌(18%)、食管癌(4%)、結直腸癌(4%)、乳腺癌(3%)[2]，不同類型原發腫瘤合并MA患者的預后有顯著差異，其中乳腺癌中位生存期為2年，而胃腸腫瘤中位生存期僅為3個月[3]。臨床上，MA以舒緩治療為主，利尿、補充蛋白、腹腔置管引流、腹膜靜脈分流等傳統治療方法雖可暫時緩解癥狀，但遠期療效差，MA易反復產生，甚至可出現水電解質失衡、呼吸困難、感染、肺栓塞等嚴重并發癥。

淋巴管阻塞被認為是MA形成的主要病理機制，但有研究表明，免疫調節因子、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及基質金屬蛋白酶等在MA形成過程中發揮了重要作用[1-2,4]。隨著治療手段的不斷改進，腹腔內灌注治療成為目前MA治療的主要方法。細胞毒藥物是最常用的腹腔灌注藥物，其完全緩解率為14%～60%[1]，因單獨的腹腔灌注對腫瘤細胞的穿透能力有限，故亦可與腹腔熱灌注或加壓腹膜內氣溶膠技術聯合應用。近年來，靶向藥物和生物反應調節劑成為腹腔內灌注治療的研究熱點，VEGF、細胞黏附分子等靶向藥物不僅有效抑制了腹水的產生，且不良反應減少[5-6]；而生物反應調節劑主要通過免疫系統直接或間接增強機體的抗腫瘤效應，取得不錯的臨床效果[7-8]?，F就腹腔藥物灌注治療MA的研究進展予以綜述。

1 細胞毒藥物腹腔灌注

因腹膜-血漿屏障的存在，通過靜脈或口服給予化療藥物不易通過腹膜進入腹腔而使腹腔藥物濃度很低，難以殺傷游離或種植的腫瘤細胞，故療效不佳。細胞毒藥物腹腔灌注可使腹腔藥物濃度顯著升高，從而增強藥物對腫瘤細胞的殺傷作用；同時，多數藥物經門靜脈吸收入肝，對肝轉移灶治療及預防肝轉移亦有一定價值，且可減輕全身不良反應。目前，常用的腹腔灌注藥物有鉑類、紫杉醇、氟尿嘧啶，其中以鉑類最為常用，不常用的有絲裂霉素、博來霉素、平陽霉素等。

1.1鉑類藥物 腹腔內灌注細胞毒藥物以鉑類最為常見，鉑類藥物可直接破壞DNA雙鏈，與之結合形成鉑-DNA加合物，從而影響腫瘤細胞的復制，最終介導腫瘤細胞的壞死和凋亡[9]。順鉑是第一代鉑類藥物，水中溶解度為1 mg/mL。一項回顧性分析表明[10]，順鉑在治療胃癌和卵巢癌合并MA中的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為50%～60%，且對于初治患者療效更佳。目前，順鉑常與重組人血管內皮抑制素[5]、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)[11]及白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)[8]聯合使用。順鉑的消化道反應和腎毒性明顯，故推薦60～75 mg/m2分次灌注，每3～4日1次。

奈達鉑與順鉑療效相似，但腎毒性、耳毒性較輕。一項研究比較了奈達鉑與順鉑腔內灌注治療惡性胸腹水的臨床療效，其中觀察組給予奈達鉑腹腔灌注化療，對照組給予順鉑腹腔灌注化療，結果顯示觀察組的腹水緩解率和2年生存率均明顯高于對照組[12]。厲鋒等[13]也證實了奈達鉑腹腔灌注的療效優于順鉑，且應用奈達鉑過程中不需要水化、利尿，水中溶解度約為順鉑的10倍，消化道反應、腎毒性等不良反應少于順鉑。此外，奈達鉑聯合IL-2[14]、欖香烯[15]腹腔灌注或奈達鉑腹腔熱灌注[16]等均可提高腹水控制療效，且不良反應少、耐受性好。

洛鉑、奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，通過改變化學結構避免了高度交叉耐藥。夏蕓等[17]研究發現，奧沙利鉑與香菇多糖聯合治療MA的ORR為83.3%(20/24)，而香菇多糖單藥治療僅為37.5%(6/16)。洛鉑在水中溶解度約為順鉑的26倍[9]，不良反應較順鉑小，耐受性更好。目前，已有多項研究將洛鉑用于腹腔灌注治療，如田欣等[18]應用洛鉑腹腔灌注治療MA發現，其ORR為66.7%(8/12)；翟立廣和王祥[19]研究表明，洛鉑聯合紫杉醇腹腔灌注治療多發性卵巢癌合并MA的有效率高于紫杉醇單藥治療，且骨髓抑制、過敏反應、消化道反應、腎毒性均較小。

1.2紫杉醇 紫杉醇可特異性結合微管蛋白-β亞基，使微管和微管蛋白失去動態平衡，誘導微管蛋白聚合成團，增強微管穩定性，從而抑制紡錘體和紡錘絲的形成發揮抗腫瘤作用。且紫杉醇較順鉑、氟尿嘧啶等分子量大，不易被吸收入血，停留腹腔時間較長，從而提高對腫瘤細胞的殺傷能力。目前，腹腔灌注紫杉醇常用于治療胃癌、卵巢癌合并MA。葉磊和陳文[20]證實，與腹腔灌注順鉑相比，腹腔灌注紫杉醇治療胃癌合并MA療效更好，且不良反應少，延長中位腫瘤進展時間的同時亦提高了患者生活質量。Ishigami等[21]開展了一項Ⅲ期隨機對照研究，比較紫杉醇腹腔灌注聯合紫杉醇/替吉奧全身化療與順鉑/替吉奧全身化療治療胃癌腹膜轉移患者的療效，結果顯示，兩組的中位生存期比較差異無統計學意義，在調整基線腹水因素后，紫杉醇腹腔灌注聯合紫杉醇/替吉奧全身化療組的總生存期長于順鉑/替吉奧全身化療組。Chan等[22]應用紫杉醇腹腔灌注聯合奧沙利鉑和卡培他濱治療22例不可切除或復發性腹膜轉移或腹腔灌洗液細胞陽性的胃癌患者，結果顯示其中位生存期為 18.8個月，1年生存率為72.2%，64.7%的腹腔灌洗細胞陽性患者轉陰性。此外，臨床觀察約20%的胃癌患者在術前或術中診斷有腹膜轉移，且超過50%的T3/T4期患者在根治性切除術后發生腹膜轉移[23]，故中晚期胃癌患者術后常規腹腔灌注紫杉醇亦可起到預防MA發生的作用。

MA全身化療的療效不盡人意，而腹腔內灌注細胞毒藥物可有效控制腹水生成，顯著提高患者生活質量，常見不良反應包括胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能異常，但大多程度較輕，患者可忍受，長期應用需注意引起腹膜炎的風險。目前，雖然細胞毒藥物聯合其他藥物腹腔內灌注成為MA治療的主要方法，但仍需大型Ⅲ期臨床研究證實。

2 腹腔熱灌注化療

腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)是將化療藥物經精準恒溫處理后循環灌注充盈腹腔的一種治療方法。而癌細胞處于高代謝狀態，對溫度變化十分敏感，溫度升高在加重癌細胞損傷的同時亦會對癌細胞內微細胞器和酶類產生直接的抑制和破壞作用，使癌細胞代謝逐漸減慢，最終使癌細胞凋亡。2019年《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應用專家共識》指出，HIPEC可用于婦科惡性腫瘤引起的難治性胸腔積液、腹水的姑息性治療(Ⅱ級證據)[24]。Valle等[25]對12例因晚期惡性腫瘤引起MA患者進行腹腔鏡下HIPEC治療發現，83%的患者MA完全消失，2例患者分別在治療后第124天和第283天復發。一項HIPEC聯合全身化療治療胃癌腹膜轉移的薈萃分析顯示，HIPEC組的1年生存率明顯高于單一化療組，且中位生存期延長至11.3～21個月[26]。目前，HIPEC常用于原發腫瘤細胞減滅術(cytoreductive surgery，CRS)聯合治療，Ji等[27]總結評估了近年CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉移的臨床試驗，結果發現在5項前瞻性研究中，CRS+HIPEC組的中位生存期為11.0個月，而CRS單獨組為5.4個月；在8項回顧性病例對照研究中，CRS+HIPEC組的中位生存期為13.3個月，而CRS單獨組為7.9個月；在16項回顧性隊列分析中，CRS+HIPEC后的中位生存期為13.3個月，其1年、2年和5年生存率中位數分別為50.0%、35.8%和13.0%。HIPEC常見的并發癥包括感染、局部疼痛、腸梗阻、腸麻痹等，因此在灌注的同時可加用地塞米松、利多卡因等抗炎止痛藥物減輕HIPEC的相關不良反應。但HIPEC的給藥種類、藥物劑量及持續時間標準尚未統一，需進一步研究。

3 加壓腹腔內氣溶膠化療

加壓腹腔內氣溶膠化療(pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC)是一種新型腹腔化療給藥技術，是在壓力下將化療藥物以氣霧劑的形式直接送入腹腔，通過改善化療藥物分布和組織穿透性治療腹膜轉移腫瘤[28]。自2011年1月1日首次采用PIPAC治療腹膜轉移癌以來，其在歐洲被廣泛接受。目前，應用PIPAC治療腹膜轉移腫瘤的藥物有順鉑、阿霉素和奧沙利鉑[29]。Alyami等[30]對106篇有關PIPAC的文獻進行回顧分析發現，在接受PIPAC治療的患者中，卵巢癌患者的ORR為62%～88%(中位生存期為11～14個月)，胃癌患者為50%～91%(中位生存期為8～15個月)，71%～86%的結直腸癌患者中位生存期為16個月，腹膜間皮瘤的ORR為67%～75%(中位生存期為27個月)。Gockel等[31]對24例胃癌合并MA進行了前瞻性研究，所有患者接受了46次PIPAC，每位患者平均進行2次PIPAC，利用加壓腹腔內氣溶膠技術將順鉑和阿霉素氣霧劑加壓注入腹腔，結果顯示11例重復(至少接受兩次PIPAC)進行PIPAC患者的腹水量明顯減少，僅3例患者腹水量增加，而8例接受3次以上PIPAC患者的中位生存期達450 d。為探索PIPAC治療腹膜轉移腫瘤患者生活質量，一項回顧性研究對91例不同來源的“耐鉑”腹膜轉移腫瘤患者進行了158次PIPAC治療，結果顯示，能接受重復PIPAC患者的功能評分和疾病相關癥狀至少3個月沒有改變，除疼痛評分的短暫中度增加外，未觀察到惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應[32]?？梢?，PIPAC可提高MA患者療效，且未增加明顯的不良反應。

4 靶向藥物腹腔灌注

4.1貝伐珠單抗 VEGF又稱血管通透因子，其通過與腹膜血管內皮細胞上VEGF受體結合，增加微血管的通透性，致使體液濾過增加產生腹水[2]。動物實驗顯示，MA的生成量與腹水中VEGF含量呈正相關[33]。此外，MA亦可通過VEGF/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路激活誘導上皮-間充質轉化和腫瘤干細胞特性，促進腫瘤生長，逃避免疫監視，產生耐藥[34]。

貝伐珠單抗可通過與VEGF-A特異性結合，阻斷下游轉導通路發揮作用。在MA腫瘤細胞體外培養實驗中發現，經貝伐珠單抗治療后，CD44+/CD24-、腫瘤干細胞、間質標志物波形蛋白明顯減少[34]，這可能為治療復發或難治性腹水提供了一種新方法。Zhao等[35]開展的一項Ⅲ期臨床試驗顯示，腹腔灌注貝伐單抗組腹水VEGF水平明顯低于對照組，且ORR、生活質量均優于對照組。Chen等[36]回顧性分析了297例MA患者接受腹腔灌注內貝伐珠單抗、化療、生物反應調節劑、腹腔穿刺引流局部治療效果，結果表明，接受貝伐珠單抗治療患者的中位無進展生存時間為101.5 d，長于其他三種治療方法。此外有研究表明，貝伐珠單抗聯合順鉑腹腔內灌注治療MA的ORR明顯高于順鉑單藥治療，且明顯改善呼吸困難、腹脹等癥狀，除高血壓(均為Ⅰ～Ⅱ級)發生率增加外，無其他新發不良反應[37]。但貝伐珠單抗的灌注劑量和間隔時間目前尚未有統一標準，仍需進一步探索。

4.2重組人血管內皮抑制素 重組人血管內皮抑制素是我國自主研發的一種多靶點抗腫瘤血管生成藥物，可下調VEGF及其受體表達，并阻斷VEGF誘導VEGF受體酪氨酸磷酸化發揮抗血管生成作用[38]，亦可下調基質金屬蛋白酶2/9和血小板衍生生長因子表達，降低腫瘤細胞侵襲能力[39-40]。體外實驗表明，不同劑量的重組人血管內皮抑制素均可顯著降低S180和H22小鼠細胞系的腹膜通透性，且未發現細胞增殖；同時，大劑量注射重組人血管內皮抑制素小鼠的生存時間明顯長于未注射或低劑量注射小鼠；此外，重組人血管內皮抑制素亦可下調VEGF信使RNA水平，降低腹水中癌細胞和紅細胞水平，抑制腹水產生[41]。一項薈萃分析發現，與鉑類藥物單藥灌注相比，重組人血管內皮抑制素聯合鉑類藥物腔內灌注治療具有更好的控制率和生活質量，且不良反應發生率無明顯增加[42]。秦叔逵等[5]開展了一項前瞻性、隨機對照、全國多中心Ⅲ期臨床研究，結果表明，重組人血管內皮抑制素聯合順鉑組的ORR顯著高于單一重組人血管內皮抑制素組或單一順鉑組，尤其對既往無腔內治療、血性積液及充分引流的患者療效更佳，且無新增不良反應。我國專家共識指出，重組人血管內皮抑制素單藥治療MA常規推薦劑量為60 mg/次，可在充分引流后的第1天、第4天、第7天給藥，連續3次為1個周期，對于可以耐受化療的患者，重組人血管內皮抑制素聯合順鉑治療MA常規推薦劑量為：重組人血管內皮抑制素60 mg/次，順鉑40 mg/次[43]。在臨床實踐中，對于部分體質較好、腹水量大的患者，重組人血管內皮抑制素用量可酌情提高至90 mg/次。總之，重組人血管內皮抑制素腹腔內灌注治療MA療效確切，在控制積液生成、提高生活質量、延長生存期及安全性良好等方面皆具有重要意義。

4.3卡妥索單抗 細胞黏附分子是介導細胞與細胞或細胞與細胞外基質之間相互作用分子的統稱，由鈣黏素家族、整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族、CD44家族等構成。當配體與細胞黏附分子胞外區域結合后，導致胞內段發生結構改變，隨后與胞內特異性蛋白結合，從而影響細胞增殖、分化、遷移和凋亡。其中，上皮細胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule，EpCAM)已被證實在多種惡性上皮腫瘤中表達，可參與腫瘤的發生、轉移及腫瘤干細胞形成等多種生物學過程[44]。

卡妥索單抗可與EpCAM、T細胞上的CD3抗原及免疫細胞的Fcγ特異性結合，不僅抑制腫瘤轉移，亦可重新激活機體對腫瘤細胞的免疫反應，從而殺傷腫瘤細胞[45]。2009年，卡妥索單抗成為歐洲首個獲批治療EpCAM陽性的MA藥物。Heiss等[6]開展了一項前瞻性、隨機對照Ⅱ/Ⅲ期試驗發現，與單一穿刺治療相比，接受卡妥索單抗治療患者的無穿刺生存期和下一次穿刺治療中位時間均顯著增加。Pietzner等[46]報道了一項關于卵巢癌患者的研究，即術中一次性給予卡妥索單抗，隨后再給予4次額外劑量，通過配對分析，將這組患者與接受標準治療的卵巢癌患者進行比較，結果顯示卡妥索單抗組3年生存率為85.4%(35/41)，而配對對照組為63.4%(26/41)。此外有文獻報道，門診行腹腔內灌注卡妥索單抗治療婦科腫瘤有關的MA安全有效，可有效控制腹水復發，與住院治療相比，可以節省成本[47]。但目前該藥未在國內上市。

5 生物反應調節劑腹腔灌注

5.1注射用重組改構人腫瘤壞死因子(recombinant mutant human tumor necrosis factor，rmhTNF-NC) TNF主要由活化的巨噬細胞、自然殺傷細胞及T淋巴細胞產生，根據來源不同分為TNF-α、TNF-β，其中TNF-α的生物學活性占TNF總活性的70%～95%，通常說的TNF多指TNF-α[48]。TNF通過調節機體的免疫功能增強對腫瘤細胞的殺傷作用，亦可通過損傷腫瘤的血供系統導致腫瘤細胞壞死[49]。rmhTNF-NC是我國自主研發的TNF衍生物，將TNF的N端和C端結構改造后大大提高了抗腫瘤生物活性，且減少了不良反應[48]，因其獨特優勢臨床已廣泛應用。在早期一項rmhTNF-NC治療惡性腫瘤的Ⅱ期臨床研究中，共納入169例惡性胸腹水患者，給予rmhTNF-NC 200～300萬IU/次，每周1～2次，連用2～3周，結果顯示MA的有效率為42.86%(12/28)，且患者生活質量較治療前提高[50]。秦叔逵等[7]在一項納入302例MA中等量以上(臥位B超檢查腹水≥3 cm)患者的前瞻性、多中心Ⅲ期臨床研究中，通過觀察rhTNF-NC治療MA的療效和安全性發現，MA患者的ORR為46.03%，其中卵巢癌合并MA患者的ORR高達71.93%，局部灌注不良反應僅為輕微的流感樣癥狀，不良事件均為Ⅰ～Ⅱ級，經對癥處理后消失，且未見藥物相關性死亡。此外有研究顯示，rmhTNF-NC聯合順鉑治療MA較順鉑單藥治療效果更佳，在顯著提高患者生活質量的同時未發生嚴重不良反應[11]。可見，采用rmhTNF-NC單藥灌注或聯合細胞毒藥物治療MA療效確切，安全性較好。

5.2IL-2 IL-2主要由活化的T淋巴細胞產生，通過促進自然殺傷細胞、T淋巴細胞、淋巴因子激活的殺傷細胞增殖活化，從而發揮抗腫瘤作用。有報道顯示，IL-2聯合順鉑治療消化系統惡性腫瘤合并MA(24例)患者的總有效率高達87.50%，且不良反應少，安全可靠[51]。陳泰華等[8]采用體腔內灌注IL-2 100萬U+順鉑40 mg/m2治療MA，連續治療3周后，完全緩解率達88.2%(15/17)，且聯合灌注的癌胚抗原水平顯著低于順鉑單藥灌注。一項對IL-2聯合順鉑用于治療惡性胸腔積液的薈萃分析發現，低劑量IL-2可提高惡性胸腔積液患者的ORR、疾病控制率和生活質量，雖然IL-2可能引起發熱，但未增加其他不良反應[52]。事實上惡性胸腔積液病理機制與MA相似，IL-2發揮了生物反應調節劑局部治療的優勢,激活機體免疫細胞的活性，亦是治療MA的有效藥物。

5.3沙培林 沙培林是將A群溶血性鏈球菌經一系列加工處理后制成，具有免疫活性作用。腹腔注射沙培林后，可聚集大量中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞，從而殺傷腫瘤細胞減少腹水產生。體外實驗證實，沙培林可抑制腫瘤細胞增殖相關蛋白的表達，亦可增加細胞內氧濃度，而細胞內較高的氧濃度可能會抑制細胞活力，增加細胞凋亡[53]。吳超揚等[54]研究表明，胸腹腔內化療聯合沙培林體腔灌注治療惡性胸腹水的ORR遠高于單純給予胸腹腔灌注化療，且不良反應耐受，全身狀況改善明顯。此外，沙培林聯合IL-2可發揮免疫協同作用，減少晚期卵巢癌復發，預防腹水產生[55]。但沙培林在臨床應用中需注意發熱、皮疹、過敏等不良反應，給藥劑量宜從小劑量開始，對青霉素過敏者禁用。

5.4重組人腺病毒p53(recombinant human Ad-p53，rAd-p53) 人體超過50%的腫瘤與p53突變有關，rAd-p53進入腫瘤細胞內表達野生型p53，可抑制腫瘤細胞分裂增殖，誘導腫瘤細胞凋亡[56]。Zhang等[57]對rAd-p53治療惡性胸腹水的療效進行研究發現，其總緩解率達64.6%(31/48)，功能狀態評分平均提高26.4分，1年生存率為54.2%(26/48)，除自限性發熱外未發現嚴重不良反應。Dong等[56]研究發現，胸腹腔內注射rAd-p53序貫順鉑，每周1次，持續4周治療惡性胸腹水的總有效率為63.0%(17/27)。趙鳳翎等[58]亦證明了rAd-p53聯合順鉑腹腔序貫治療MA的有效性。作為世界上第一個批準上市的腫瘤基因藥物，腔內注射rAd-p53可明顯改善患者生活質量，是一種安全有效的治療方法。

6 小 結

MA產生的病理機制較為復雜，治療困難，雖然腹腔內灌注治療方法多樣，但總體療效有限，患者生存期很難顯著延長。目前臨床治療仍以改善患者癥狀、提高生活質量、延長生存時間為主要目的。國外雖有其治療指南，但專家推薦級別較低，均為“D”級。無論采用何種方法皆難以達到根治目的，因此如何預防MA的發生或減少MA的復發成為臨床難題。從現有的臨床試驗研究和臨床實踐經驗來看，未來仍需進一步探索新的治療方法與藥物。