雙相情感障礙患者治療的研究進(jìn)展

周佳男，劉媛媛，楊程皓

(天津市安定醫(yī)院 a.精神科，b.精神衛(wèi)生研究所，天津 300222)

雙相情感障礙(bipolar disorder，BD)是一組常見(jiàn)的精神障礙，主要表現(xiàn)為抑郁和躁狂混合發(fā)作，并伴有生理、心理、認(rèn)知、行為等方面的異常變化[1]。BD患者自殺率、致殘率均較高，且患者社會(huì)功能低下，給家庭及社會(huì)均造成較大負(fù)擔(dān)，但BD早期識(shí)別率低，可能錯(cuò)過(guò)治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致病程遷延，且經(jīng)綜合性治療后復(fù)發(fā)率仍較高[2]。因此，提高療效、預(yù)防BD復(fù)發(fā)或減少?gòu)?fù)發(fā)是精神科研究的主要方向[3]。目前，BD患者的治療方式主要包括藥物治療和非藥物治療，且以藥物治療為主，非藥物治療為輔[4]。常見(jiàn)的鋰鹽治療可對(duì)BD患者具有一定的治療作用，但效果因人而異，僅部分BD患者可以通過(guò)常規(guī)鋰鹽治療獲得滿意療效[5]。近年來(lái)，隨著治療藥物的不斷研發(fā)和應(yīng)用，BD患者的治療現(xiàn)狀顯著改善。但BD的治療難度仍較大，預(yù)后仍較差，治療藥物除應(yīng)具有較好的療效和安全性外，還應(yīng)具有預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，且不能造成情感轉(zhuǎn)向[6]。作為輔助治療方案的非藥物治療，尤其是心理治療，因能改善患者不良心理狀態(tài)而備受關(guān)注，相關(guān)研究也逐漸增多[7]。現(xiàn)就BD患者治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 藥物治療

1.1傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑 傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑對(duì)于抑郁和躁狂均可起到治療和預(yù)防作用，同時(shí)還可避免抑郁和躁狂轉(zhuǎn)相。傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑主要包括鋰鹽、抗癲癇藥物等。

1.1.1鋰鹽 碳酸鋰是最常見(jiàn)的鋰鹽，同時(shí)也是目前公認(rèn)的心境穩(wěn)定劑，具有確切的防治抑郁、躁狂發(fā)作的作用，同時(shí)不會(huì)增加抑郁、躁狂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。碳酸鋰通過(guò)穩(wěn)定BD患者情緒，維持情感的良好狀態(tài)，達(dá)到治療效果。作為常見(jiàn)的心境穩(wěn)定劑，碳酸鋰可有效降低患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)。周紹宇等[9]研究表明，應(yīng)用碳酸鋰緩釋片治療，可降低BD患者的Bech-Rafaelsen躁狂量表評(píng)分和持續(xù)操作測(cè)試評(píng)分。表明碳酸鋰不僅可改善BD患者的躁狂癥狀，同時(shí)還可穩(wěn)定患者心境，提高患者注意力。潘曉鷗等[10]研究發(fā)現(xiàn)，加用碳酸鋰治療的BD患者的治療總有效率高于未應(yīng)用碳酸鋰治療的BD患者[73.33%(22/30)比56.67%(17/30)]，說(shuō)明碳酸鋰與其他藥物聯(lián)合可提高BD療效。但碳酸鋰抗自殺效果起效時(shí)間較長(zhǎng)，因此對(duì)于自殺風(fēng)險(xiǎn)較高的重度BD患者療效一般，且停藥后患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)可能增加[11]。另外，應(yīng)用碳酸鋰的不良反應(yīng)較多，如腹瀉、便秘等。碳酸鋰用于BD的治療劑量與中毒劑量相近，如果出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉、嘔吐甚至意識(shí)障礙，有可能為鋰鹽中毒，因此在碳酸鋰應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者血藥濃度。另外，還可以在碳酸鋰治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物治療，一方面可以提高重度BD患者療效，縮短起效時(shí)間，另一方面可減少不良反應(yīng)發(fā)生，保證治療的安全性。

1.1.2抗癲癇藥物 目前，治療BD的抗癲癇藥物主要包括丙戊酸鹽、卡馬西平、拉莫三嗪等，這些藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且較少引起認(rèn)知功能損害。在常見(jiàn)抗癲癇藥物中，拉莫三嗪和丙戊酸鹽治療BD的效果最為顯著，其中拉莫三嗪對(duì)雙相維持期BD患者的療效較好，但對(duì)雙相抑郁患者的療效不理想，對(duì)躁狂患者的療效很差；而丙戊酸鹽對(duì)躁狂患者的療效最好，對(duì)雙相抑郁、雙相維持期患者的療效均較差[12]。可見(jiàn)，抗癲癇藥物在治療BD時(shí)具有選擇性，針對(duì)不同類型BD患者選擇相應(yīng)療效更好的藥物，可提高整體治療獲益。同時(shí)，抗癲癇藥物也有各自特殊的治療作用，如丙戊酸鹽對(duì)于快速循環(huán)型的BD患者具有理想的治療效果[13]。但應(yīng)用抗癲癇藥物也可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如過(guò)敏性皮疹、惡心、嘔吐、震顫等，還可能導(dǎo)致中毒性肝臟損害。

1.1.2.1丙戊酸鹽 丙戊酸鹽是常見(jiàn)的用于治療BD的抗癲癇藥物，具有抗抑郁和抗躁狂的作用。丙戊酸鹽治療躁狂型BD患者的效果與鋰鹽相當(dāng)，且與鋰鹽相比，丙戊酸鹽的不良反應(yīng)更少，故可作為鋰鹽的替代藥物[14]。蘭寒菊等[15]比較了碳酸鋰(對(duì)照組)與丙戊酸鹽(觀察組)對(duì)BD患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的Bech-Rafaelsen躁狂量表評(píng)分、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)評(píng)分以及不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組。表明丙戊酸鹽治療BD患者的療效優(yōu)于碳酸鋰，且不良反應(yīng)更少，安全性更高。雖然丙戊酸鹽是治療BD的一線藥物，但目前丙戊酸鹽治療BD的相關(guān)研究主要針對(duì)緩解期患者，對(duì)急性發(fā)作期BD患者的療效尚未得到證實(shí)。由于不同個(gè)體對(duì)丙戊酸鹽的反應(yīng)不同，丙戊酸鹽在BD治療范圍方面存在一定的局限性[16]。但也有研究證實(shí)，丙戊酸鹽聯(lián)合抗抑郁劑治療可提高BD治療的有效性，如王鈺[17]通過(guò)比較丙戊酸鈉聯(lián)合齊拉西酮與丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平治療BD患者的效果，發(fā)現(xiàn)這兩種方案均可獲得一定療效，且丙戊酸鈉聯(lián)合齊拉西酮方案更優(yōu)。但丙戊酸鹽仍可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，如胃腸道反應(yīng)和皮膚過(guò)敏等，因此應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)BD患者的丙戊酸鹽血藥濃度，血藥濃度過(guò)高可能會(huì)導(dǎo)致肝損害、呼吸抑制等，甚至死亡。今后需進(jìn)一步探索如何減少丙戊酸鹽治療的不良反應(yīng)，保證治療的安全性。

1.1.2.2卡馬西平 卡馬西平是一種常見(jiàn)的抗癲癇藥物，對(duì)BD患者療效確切，可抑制躁狂發(fā)作[18]。卡馬西平抗躁狂效果顯著，但對(duì)抑郁患者的療效較差，且預(yù)防抑郁復(fù)發(fā)的作用不理想。同時(shí)，卡馬西平的安全性較低，不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，且其與鋰鹽聯(lián)合使用還可能引發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性反應(yīng)。如徐政權(quán)[19]通過(guò)對(duì)卡馬西平致BD患者嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的案例進(jìn)行分析指出，在卡馬西平治療過(guò)程中應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)患者的血藥濃度，調(diào)整藥物使用劑量。全斌等[20]研究表明，卡馬西平中毒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)控制卡馬西平的使用。陳策等[21]的調(diào)查研究顯示，在BD患者的藥物治療中，卡馬西平使用較少。因此，卡馬西平的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值仍有待進(jìn)一步探究。

1.1.2.3拉莫三嗪 拉莫三嗪也是用于治療BD的抗癲癇藥物，具有較理想的抗抑郁效果。其通過(guò)抑制神經(jīng)元細(xì)胞鈣、鈉通道，穩(wěn)定機(jī)體神經(jīng)膜，達(dá)到預(yù)防抑郁的目的[22]。同時(shí)，拉莫三嗪還具有抑制天門(mén)冬氨酸、谷氨酰胺等機(jī)體興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，不僅可抵抗雙相環(huán)性情緒，還能減少β腎上腺素受體分泌，發(fā)揮抗抑郁之效[23]。李植祥[24]研究發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪治療BD患者的HAMD評(píng)分降低，但與碳酸鋰治療BD患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組治療有效率比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明拉莫三嗪的療效與碳酸鹽相當(dāng)。此外，拉莫三嗪鎮(zhèn)靜效果弱，對(duì)人體記憶能力、精神運(yùn)動(dòng)等的影響較小；且與碳酸鹽、丙戊酸鈉相比，拉莫三嗪的不良反應(yīng)發(fā)生率較低[25]。施萬(wàn)平等[26]研究發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪治療BD的不良反應(yīng)發(fā)生率低于碳酸鋰[22%(10/45)比40%(18/45)]，表明拉莫三嗪的安全性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。即使應(yīng)用拉莫三嗪產(chǎn)生了不良反應(yīng)，其程度也較輕，一般可自行緩解。但不同類型BD患者應(yīng)用拉莫三嗪的療效是否存在差異目前尚不明確，仍需進(jìn)一步深入研究。

1.2非典型抗精神病藥物 非典型抗精神病藥物主要包括奧氮平、利培酮、喹硫平等。其安全性較高，較少產(chǎn)生錐體外系癥狀。非典型抗精神病藥物治療BD的療效理想，且不會(huì)引起不良反應(yīng)，可提高患者治療的依從性[27]。但目前關(guān)于單獨(dú)使用第二代抗精神病藥物治療BD的研究較少，且部分非典型抗精神病藥物會(huì)引起一定不良反應(yīng)。

1.2.1奧氮平 奧氮平是目前被廣泛認(rèn)可的非典型抗精神病藥，應(yīng)用于BD患者療效確切。在BD治療中，奧氮平對(duì)躁狂、抑郁癥狀均有理想療效[28]。單獨(dú)使用奧氮平即可迅速緩解雙相Ⅰ型障礙患者的躁狂癥狀，且患者耐受性較好[29]。貢永寧等[30]研究分析奧氮平治療BD患者的療效和安全性，結(jié)果顯示，奧氮平治療BD療效確切，且不會(huì)對(duì)尿酸水平產(chǎn)生影響，同時(shí)不良反應(yīng)少、安全性好。此外，奧氮平還常與傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑聯(lián)合用于BD患者的治療。與單獨(dú)使用傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑相比，奧氮平聯(lián)合傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑可顯著改善躁狂急性期BD患者的癥狀，同時(shí)還可降低復(fù)發(fā)率和自殺率[31]。劉超[32]研究顯示，在常規(guī)治療BD方案的基礎(chǔ)上增加低劑量奧氮平可以提高療效，促進(jìn)躁狂患者癥狀改善，同時(shí)可減少傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑的使用劑量，確保治療的安全性。目前，臨床尚缺乏奧氮平聯(lián)合不同傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑的對(duì)比研究，未來(lái)應(yīng)增加這方面的研究，以明確奧氮平最佳的聯(lián)合應(yīng)用方案。

1.2.2利培酮 利培酮單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療BD均可獲得較理想的療效。利培酮可以平衡拮抗多巴胺與5-羥色胺，有效緩解BD患者的抑郁癥狀[33]。張仕欣[34]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)利培酮與奧氮平治療分裂樣精神障礙患者的陽(yáng)性和陰性癥狀量表評(píng)分均降低，且有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率相近。可見(jiàn)，利培酮的療效與奧氮平相當(dāng)，且安全性較好。研究表明，利培酮穩(wěn)定心境的效果理想，聯(lián)合碳酸鋰、丙戊酸鹽等傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑可獲得更好的療效[35]。白金娟等[36]應(yīng)用丙戊酸鈉與利培酮聯(lián)合治療癲癇所致的精神障礙發(fā)現(xiàn)，其不僅可以減輕癥狀，還可以提高患者的認(rèn)知功能，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。但目前應(yīng)用利培酮治療BD的相關(guān)研究較少，利培酮對(duì)BD患者的療效與安全性尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.2.3喹硫平 喹硫平屬于苯二氮類藥物，可作用于海馬、杏仁核等大腦系統(tǒng)及腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)，對(duì)抑郁、躁狂具有一定的治療作用[37]。喹硫平可有效改善BD患者的抑郁和躁狂癥狀。簡(jiǎn)煒?lè)f[38]通過(guò)對(duì)比喹硫平(觀察組)與碳酸鋰(對(duì)照組)治療BD患者的療效發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的HAMD評(píng)分低于對(duì)照組，表明喹硫平治療BD的療效優(yōu)于碳酸鋰。另外，喹硫平還可與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療BD。如楊陽(yáng)等[39]應(yīng)用喹硫平與碳酸鋰聯(lián)合治療BD發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合方案可以降低患者的Bech-Rafaelsen躁狂量表評(píng)分，提高療效。表明在碳酸鋰治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用喹硫平可以緩解BD患者癥狀，提高治療有效率。目前，單獨(dú)應(yīng)用喹硫平藥治療BD的相關(guān)研究較少，未來(lái)需擴(kuò)大樣本，增加雙盲試驗(yàn)進(jìn)行深入研究。

2 非藥物治療

2.1心理治療 心理治療是BD的輔助治療手段之一，包括人際關(guān)系治療、認(rèn)知行為治療、辨證行為治療等，心理治療多在心理學(xué)原理基礎(chǔ)上進(jìn)行干預(yù)，對(duì)BD患者有一定療效[40]。在張文蔚等[41]的研究中，研究組在對(duì)照組常規(guī)藥物治療和心理疏導(dǎo)的基礎(chǔ)上增加了認(rèn)知行為治療，結(jié)果顯示，治療后研究組患者的應(yīng)對(duì)方式問(wèn)卷自責(zé)因子評(píng)分低于對(duì)照組，說(shuō)明認(rèn)知行為治療有利于改善BD患者的應(yīng)對(duì)方式，從而調(diào)節(jié)患者心理狀態(tài)。有研究認(rèn)為，心理干預(yù)治療僅適用于輕、中度BD患者或作為輔助治療用于改善患者的心理狀態(tài)、提高患者治療依從性等[42]。但也有研究認(rèn)為，心理治療可以達(dá)到與藥物治療相當(dāng)?shù)男Ч鐝堄览虻萚43]研究表明，認(rèn)知行為療法可以通過(guò)神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制達(dá)到治療精神疾病的目的，與其他藥物治療一樣具有治療作用。目前，心理治療在BD患者的治療中越來(lái)越受到關(guān)注，尤其是對(duì)于停止用藥和改變治療藥物的患者。

2.2無(wú)抽搐電休克治療(modified electroconvulsive therapy，MECT) MECT是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)治療方法，屬于BD患者非藥物治療的一種，可有效控制患者的抑郁和躁狂癥狀[44]。但MECT需要聯(lián)合藥物干預(yù)。呂欽諭等[45]對(duì)抑郁發(fā)作的BD患者采用不同的治療方案，其中MECT組給予MECT聯(lián)合抗抑郁藥物治療，碳酸鋰組給予碳酸鋰聯(lián)合抗抑郁藥物治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組療效相當(dāng)，且兩組患者HAMD-17評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但MECT治療可以減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，且對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的影響較小。當(dāng)BD患者自殺風(fēng)險(xiǎn)較高，出現(xiàn)難以控制的病理性激情、沖動(dòng)癥狀時(shí)，應(yīng)考慮MECT治療；當(dāng)BD患者處于營(yíng)養(yǎng)不良、嚴(yán)重脫水等情況時(shí)，可行MECT治療以改善癥狀；此外，當(dāng)BD患者經(jīng)藥物治療未獲得滿意療效或拒絕服用藥物時(shí)，也可行MECT治療。目前，MECT治療BD的作用機(jī)制尚不明確，關(guān)于MECT治療BD的研究也較少，且尚無(wú)MECT治療的操作規(guī)范。因此，未來(lái)應(yīng)對(duì)MECT治療BD進(jìn)行大量研究。

2.3其他 BD的其他治療方式還包括亮光療法、經(jīng)顱直流電刺激等。亮光療法最早被應(yīng)用于季節(jié)性情感障礙的治療，可調(diào)節(jié)機(jī)體多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)，改善下丘腦-垂體-腎上腺軸激素的節(jié)律，具有改善抑郁癥狀的作用[46]。Sit等[47]的研究顯示，亮光療法可有效緩解BD患者的躁狂癥狀和抑郁癥狀，增強(qiáng)療效。但亮光療法中所用的裝置是一種熒光盒，可廣譜阻擋紫外線，可能引起惡心、頭痛等不良反應(yīng)。經(jīng)顱直流電刺激是一種新技術(shù)，對(duì)BD患者療效確切[48]。經(jīng)顱直流電刺激可調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性，達(dá)到緩解躁狂或抑郁的目的[49]。但目前經(jīng)顱直流電刺激應(yīng)用于抑郁治療尚未得到批準(zhǔn)，其治療的有效性和安全性仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 小 結(jié)

藥物治療BD可達(dá)到較為理想的抗抑郁和抗躁狂效果，主要用藥包括傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑、非典型抗精神病藥等。目前有關(guān)傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑治療BD的研究已逐漸深入，同時(shí)不斷有新的非典型抗精神病藥被研發(fā)并應(yīng)用于BD的治療，均有一定獲益。但藥物治療BD仍有較高的復(fù)發(fā)率，預(yù)后仍不理想。非藥物治療，如心理治療、電休克治療等均可作為其輔助治療手段。在藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合非藥物治療可降低BD患者的自殺率。因此，未來(lái)應(yīng)加強(qiáng)非藥物治療BD的相關(guān)研究，更多關(guān)注藥物治療聯(lián)合非藥物治療的有效性和安全性，以指導(dǎo)BD的合理治療，改善BD患者的預(yù)后。