鼻息肉患者病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

廉 梅 程萬民

天津市第五中心醫(yī)院耳鼻喉科 300450

鼻息肉多發(fā)于成年人群，是一種發(fā)病率較高的鼻部病變，會引發(fā)鼻塞、流涕、嗅覺減退、頭疼頭暈，嚴(yán)重影響患者的生活及工作[1-2]。鼻息肉組織學(xué)特征為血管內(nèi)皮間隙增寬后漏出大量血漿蛋白，致使組織高度水腫，其組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為基底膜增厚、頻發(fā)上皮損傷、腺體和血管減少，但無神經(jīng)結(jié)構(gòu)生成。該疾病的發(fā)生與細(xì)菌、真菌感染、變態(tài)反應(yīng)、遺傳等因素密切相關(guān)，但相關(guān)的發(fā)病機(jī)制尚未明確。為更好地治療鼻息肉，本文特對鼻息肉患者的病因和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 病因

1.1 感染性因素 感染性因素在鼻息肉的發(fā)病中具有重要作用。病原微生物引發(fā)的上皮脫落或黏膜損傷會引發(fā)感染性炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致鼻息肉的生成。謝衛(wèi)旭等[3]于研究中對慢性鼻—鼻竇炎伴鼻息肉患者進(jìn)行金黃色葡萄球菌分離，并對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)慢性鼻—鼻竇炎伴鼻息肉患者普遍感染金黃色葡萄球菌，而金黃色葡萄球菌腸毒素會激活鼻黏膜內(nèi)的肥大細(xì)胞、B細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等，釋放促炎細(xì)胞因子，加重炎癥反應(yīng)。因此，機(jī)體在感染性炎癥反應(yīng)過程中，會釋放炎性介質(zhì)和細(xì)菌毒素，導(dǎo)致黏膜內(nèi)的淋巴引流不暢，發(fā)生黏膜水腫、靜脈淤血現(xiàn)象，且毒素也會損傷支配血管的神經(jīng)末梢，增加滲出[4]。而黏膜長期的水腫會降低其屏障作用，容易反復(fù)感染，進(jìn)一步加重黏膜水腫，最終形成鼻息肉。

1.2 變態(tài)反應(yīng) 鼻息肉在季節(jié)性鼻炎、哮喘等呼吸道變態(tài)反應(yīng)性疾病中具有較高的發(fā)病率，而在支氣管擴(kuò)張、肺膿腫、肺結(jié)核等呼吸道感染性疾病中較少見。鼻息肉組織中含有大量的脫顆粒肥大細(xì)胞核嗜酸細(xì)胞浸潤，且含有IgE生成細(xì)胞，會使息肉液體中的IgE水平比血清中高。IgE可介導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)，鼻黏膜部分發(fā)生變態(tài)反應(yīng)后會促使機(jī)體釋放大量的炎性細(xì)胞趨化因子、組織胺和白細(xì)胞三烯，進(jìn)而導(dǎo)致局部血管擴(kuò)張，出現(xiàn)組織水腫、滲出增加、嗜酸細(xì)胞浸潤現(xiàn)象，進(jìn)而破壞小血管壁神經(jīng)末梢，增加滲出。雖然變態(tài)反應(yīng)無法全面解釋鼻息肉的發(fā)生原因，但其變應(yīng)性因素與鼻息肉的發(fā)生有密切關(guān)系。

1.3 遺傳因素 部分人類白細(xì)胞抗原(HLA)等位基因與鼻息肉的發(fā)生密切相關(guān)。研究表明，攜帶HLA-DQA1*0201-DQB1*0201單體型等位基因的人群發(fā)生鼻息肉的概率比未攜帶此基因的人群高5.53倍[5]。鼻息肉組織內(nèi)高度水腫與上皮細(xì)胞膜上水、電解質(zhì)運(yùn)輸受損有關(guān)，而碳酸酐酶基因的低表達(dá)會損害上皮細(xì)胞膜上水、電解質(zhì)運(yùn)輸能力，因此，碳酸酐酶基因與鼻息肉的發(fā)生有一定關(guān)系。而明確鼻息肉患者的變異性基因和病原性基因?qū)︻A(yù)防和診斷鼻息肉具有重要價(jià)值。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 嗜酸性細(xì)胞浸潤 炎癥反應(yīng)會損傷上皮組織結(jié)構(gòu)，形成鼻息肉，而炎癥反應(yīng)中以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主。當(dāng)組織中嗜酸性粒細(xì)胞被激活時(shí)，會黏附在血管內(nèi)皮細(xì)胞壁上，經(jīng)內(nèi)皮層轉(zhuǎn)移至組織間隙，釋放大量的白三烯、堿性蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白等物質(zhì)，而這些物質(zhì)可對周圍組織產(chǎn)生破壞作用，并對寄生物和致病物發(fā)揮毒性作用，引發(fā)上皮組織損傷[6-7]。孔維封等[8]于研究中對108例慢性鼻—鼻竇炎伴鼻息肉成年人患者的檢查結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)外周血嗜酸性粒細(xì)胞水平可預(yù)測嗜酸性粒細(xì)胞性鼻息肉分型。魏成翠[9]在研究中對嗜酸性粒細(xì)胞性鼻竇炎并鼻息肉和非嗜酸性粒細(xì)胞性鼻竇炎并鼻息肉患者的主觀癥狀、鼻內(nèi)鏡檢查情況和血清嗜酸性粒細(xì)胞水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞百分比會影響鼻竇炎并鼻息肉患者的臨床特征，與病理結(jié)果成正相關(guān)，具有較高應(yīng)用價(jià)值。因此，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤在鼻息肉的發(fā)生與診療中有重要作用。

2.2 細(xì)胞因子作用 細(xì)胞因子是細(xì)胞在生命周期內(nèi)釋放的擁有不同生物學(xué)效應(yīng)的物質(zhì)，其功能在于促進(jìn)靶細(xì)胞生長及繁殖，溝通細(xì)胞間聯(lián)系[10]。細(xì)胞因子與鼻息肉纖維組織增生、炎性細(xì)胞浸潤、上皮增生或局部水腫等有直接或間接的關(guān)系。

2.2.1 白介素(IL)-3：由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，可刺激參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞分化、增殖，加強(qiáng)其作用。IL-3可延長嗜酸性粒細(xì)胞的存活，激化局部嗜酸性粒細(xì)胞，促進(jìn)血管成熟，對血管上皮細(xì)胞的增生有促進(jìn)作用，并可以提高轉(zhuǎn)化生長因子的含量。同時(shí)IL-3還可以加強(qiáng)IgE或IL-8交聯(lián)引發(fā)的嗜堿性粒細(xì)胞釋放血小板活化因子或組胺。

2.2.2 IL-5：IL-5由活化的單核細(xì)胞、T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生，其靶細(xì)胞為B細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞，可刺激嗜酸性粒細(xì)胞的分化及生長，抑制其凋亡[11]。而鼻息肉的發(fā)生與嗜酸性粒細(xì)胞浸潤有關(guān)，且IL-5的主要來源為嗜酸性粒細(xì)胞，是嗜酸性粒細(xì)胞病理學(xué)機(jī)制的關(guān)鍵蛋白之一，與鼻息肉的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2.2.3 IL-8：IL-8來源于內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等，為多源性細(xì)胞因子，是一種重要的炎性介質(zhì)，在炎癥反應(yīng)中具有激活和聚集白細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的功能。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，在某些自身免疫性疾病、感染、創(chuàng)傷者的炎癥部位滲出液和血清中均可檢出較高水平的IL-8[12]。而鼻息肉患者組織中存在大量炎性細(xì)胞，因此，可通過檢測IL-8水平來預(yù)測鼻息肉的發(fā)生。

2.2.4 IL-17：IL-17也被稱為Th17細(xì)胞亞群，主要由T淋巴細(xì)胞CD4+分泌，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞合成分泌IL-8、IL-6，間接聚集中性粒細(xì)胞，參與炎癥反應(yīng)。IL-17可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，促進(jìn)血管生成，并于體外激活巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞生成并分泌與氣道重構(gòu)有關(guān)的細(xì)胞因子[13]。此外，IL-17可誘導(dǎo)黏附分子ICAM-1表達(dá)升高，促使淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與支氣管上皮細(xì)胞更易黏附，誘導(dǎo)炎性因子活化，促使嗜酸性粒細(xì)胞增多，在鼻息肉的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定作用[14]。

2.2.5 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)：VEGF可促進(jìn)血管通透性增加，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管形成。因此，VEGF可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)囊泡器的功能，發(fā)揮小靜脈和毛細(xì)血管的特異性通透作用，促進(jìn)大分子物質(zhì)外滲，為血管形成中的細(xì)胞遷移提供條件。譚德重等[15]也在研究中對VEGF與鼻息肉的關(guān)系進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)異常血管增生是鼻息肉的主要特征，而VEGF的高表達(dá)可促進(jìn)血管的生成，加重炎癥反應(yīng)，為鼻息肉的生成提供基礎(chǔ)。VEGF主要通過VEGF受體1、2激活內(nèi)皮細(xì)胞，VEGF受體1可促進(jìn)和抑制血管生成，VEGF受體2可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的運(yùn)動和有絲分裂。Azizzadeh DA等[16]對慢性鼻—鼻竇炎伴或不伴息肉患者的VEGF水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)局部調(diào)節(jié)VEGF水平可為鼻息肉治療提供新的策略。譚海燕等[17]也對鼻息肉和正常對照組的VEGF-B基因啟動因子進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)二者VEGF-B基因啟動子甲基化陽性率存在明顯差異，VEGF-B基因啟動子在鼻息肉中的甲基化水平較低，而VEGF-B甲基化調(diào)控其表達(dá)，在鼻息肉發(fā)生發(fā)展中有不可忽視的作用。因此，VEGF主要表達(dá)于鼻息肉的腺體、黏膜細(xì)胞、血管內(nèi)皮、內(nèi)皮附壁細(xì)胞、間質(zhì)浸潤炎癥細(xì)胞中，促進(jìn)鼻息肉生成。

2.3 免疫應(yīng)答作用 免疫應(yīng)答是免疫細(xì)胞對抗原分子識別、分化、產(chǎn)生免疫物質(zhì)發(fā)生免疫效應(yīng)的過程。B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在鼻息肉的發(fā)病中有不可忽視的作用[18]。B淋巴細(xì)胞在免疫應(yīng)答中主要作用為對病原體產(chǎn)生抗體和反應(yīng)物，如各種細(xì)胞因子、免疫球蛋白等。非變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性鼻炎伴鼻息肉或真菌性鼻竇炎均會導(dǎo)致機(jī)體鼻黏膜組織中的IgE水平升高。而T淋巴細(xì)胞中Th細(xì)胞有偏向分化特征，會誘導(dǎo)不同的炎癥反應(yīng)。其中Th1細(xì)胞多偏向作用于慢性鼻—鼻竇炎不伴鼻息肉患者，Th2、Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和自然殺傷細(xì)胞浸潤作用體現(xiàn)于慢性鼻—鼻竇炎伴鼻息肉患者中[19-20]。

3 小結(jié)

鼻息肉是一種發(fā)病率較高的鼻部病變，其發(fā)病原因主要與感染性因素、變態(tài)反應(yīng)、遺傳因素等密切相關(guān)。鼻息肉的發(fā)病機(jī)制與嗜酸性細(xì)胞浸潤、IL-3、IL-5、IL-8、IL-17以及VEGF等細(xì)胞因子作用以及免疫應(yīng)答作用等相關(guān)。當(dāng)然，在鼻息肉的發(fā)生發(fā)展過程中還有其他機(jī)制參與其中，需進(jìn)一步詳細(xì)了解影響鼻息肉發(fā)生的因素，明確其在鼻息肉中的作用，為有效治療鼻息肉提供參考依據(jù)。