碘與甲狀腺疾病的研究進展

張倩為，綦一澄，湯明明，索麗霞

(1.上海健康醫學院附屬嘉定區中心醫院內分泌科，上海 201800；2.上海交通大學附屬仁濟醫院內分泌科，上海 200127)

碘不僅是合成甲狀腺激素的原料，也是維持甲狀腺細胞正常生長代謝的元素，因此碘營養狀態對甲狀腺健康有重要影響。甲狀腺疾病的發生、發展取決于碘攝入量、遺傳易感性以及其他危險因素的相互作用，碘與甲狀腺疾病的發生、發展呈U型曲線關系，碘攝入量缺乏或過多均會影響甲狀腺疾病的發生，但碘缺乏的危害性遠高于碘過量。自1996年起我國開始實施全民食鹽加碘政策，全國流行病學調查顯示，居民的碘營養水平經歷了從碘缺乏到碘過量，逐漸到碘超足量的變化，目前基本處于碘適宜水平[1]。伴隨居民甲狀腺疾病譜的改變，單純性、地方性甲狀腺腫以及克汀病的發生率均有所降低，而甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、甲狀腺結節、甲狀腺腫瘤、自身免疫性甲狀腺炎等甲狀腺疾病的檢出率逐年升高[2]，但目前尚無循證醫學證據證明這些甲狀腺疾病與補碘有關。我國大部分地區自然環境中缺碘，若不堅持補碘，碘缺乏疾病將再次出現，其中兒童、孕婦、乳母是缺碘高危人群[2]。因此，了解碘攝入量與各類甲狀腺疾病發生的相關性，對維持居民健康及甲狀腺疾病的防治均具有重要意義。現就碘與甲狀腺疾病的研究進展予以綜述。

1 碘與甲狀腺功能減退

1.1甲狀腺功能減退的原因 甲狀腺功能減退是指由多種原因導致的甲狀腺自身合成甲狀腺激素不足而引起的全身低代謝綜合征，嚴重缺碘及甲狀腺自身免疫疾病是其發生的主要原因；另外，甲狀腺功能亢進治療后、頸部放射暴露史、服用過量免疫抑制劑等也可導致甲狀腺功能減退的發生。個體發育的不同時期，碘需求量不同，妊娠期、哺乳期及生長發育期碘需求量較高，缺碘造成的不良后果也較嚴重，妊娠期碘攝入輕度不足，可影響后代的認知發育[3]。對于輕、中度缺碘的成人，機體可通過加強碘的利用保證甲狀腺激素合成正常，不會出現甲狀腺功能減退，但可能出現甲狀腺超微結構改變。有研究發現，在輕、中度缺碘地區，居民甲狀腺功能正常，但甲狀腺球蛋白水平及甲狀腺體積均增加，且與尿碘濃度呈負相關[4]。

1.2碘攝入量對甲狀腺功能減退的影響 一項前瞻性研究通過比較我國3個不同碘營養地區(盤山、彰武、黃驊)甲狀腺疾病的發生情況發現，以上3個地區的尿碘中位數(median urinary iodine，MUI)分別為88 μg/L、214 μg/L和643 μg/L，臨床甲狀腺功能減退的患病率分別為0.3%、0.9%和2%，亞臨床甲狀腺功能減退的患病率分別為0.9%、2.9%和6.1%，上述3個地區臨床甲狀腺功能減退的累積發病率比較差異無統計學意義，但碘超足量和碘過量地區亞臨床甲狀腺功能減退的累積發病率分別是輕度碘缺乏地區的11.3倍和12.6倍[5]。另有研究發現，社區人群預防性補碘后，年輕人群亞臨床甲狀腺功能減退的發生率增加，但各年齡組臨床甲狀腺功能減退的發生率均未增加[6]。高劑量碘攝入地區亞臨床甲狀腺功能減退的患病率較高，且女性的患病率高于男性，尤其是60歲以上女性人群[7]。當食鹽加碘含量由10 mg/kg增加至25 mg/kg時，斯洛文尼亞地區人群的甲狀腺功能減退患病率顯著升高[8]。由此可見，碘營養過剩與亞臨床甲狀腺功能減退的發生率呈正相關，而與臨床甲狀腺功能減退的關系仍需進一步大規模研究的證實。

甲狀腺自身免疫疾病人群碘攝入過量更易導致甲狀腺功能異常。一項橫斷面調查發現，與碘充足地區相比，碘超足量地區的亞臨床甲狀腺功能減退及甲狀腺過氧化物酶抗體陽性率均顯著升高[9]。丹麥一項研究發現，補碘后人群的甲狀腺過氧化物酶抗體陽性率由14.3%升至23.8%，同時，甲狀腺功能減退的發病率也由每年38.3/10 000增加至每年47.2/10 000[10]。提示，碘營養過剩與臨床甲狀腺功能減退的相關性可能與激發甲狀腺自身免疫應答有關，尤其對于老年人群、新生兒及甲狀腺疾病易感人群。一項納入3 636例孕早期孕婦的研究顯示，隨著孕齡的增加，孕婦甲狀腺功能減退的發病率隨之增加，且甲狀腺自身抗體的陽性率也顯著升高[11]。碘攝入過量后人體的促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平升高可能由機體的自身調節所致。動物實驗發現，給予小鼠持續性碘過量飲食，導致小鼠垂體2型脫碘酶的泛素化降解增加、活性降低，削弱了小鼠垂體TSH的負反饋調節機制，與小鼠TSH水平升高及甲狀腺功能減退的發生相關[12]。由此說明，碘攝入過量可能導致甲狀腺功能減退，積極控制碘攝入過量可預防甲狀腺功能減退。

2 碘與自身免疫性甲狀腺疾病

2.1自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)的發病原因 AITD的發生、發展與碘營養狀態密切相關，缺碘后短期內大劑量補碘可導致甲狀腺細胞損傷，易發展為AITD。短期內攝入大劑量碘，可增加甲狀腺球蛋白的抗原性，進而導致甲狀腺局部自身免疫反應風險增加[13]。動物實驗表明，對有自身免疫疾病易感性的小鼠進行碘缺乏飲食喂養，然后改為碘過量飲食喂養，小鼠均出現甲狀腺上皮細胞超微結構損傷及甲狀腺局部淋巴細胞浸潤，且這種變化與碘攝入量呈正相關[14]。另一項研究通過構建自身免疫性動物模型發現，長時間、高劑量碘暴露史可導致TSH受體基因突變，進而導致甲狀腺功能受損，引發AITD[15]。

2.2碘攝入量對AITD的影響 不同碘營養地區，居民AITD的發病率差異顯著，與碘足量地區及碘輕度缺乏地區相比，碘超足量及碘過量地區自身免疫性甲狀腺炎的發病率升高[5]。對于缺碘地區人群，增加碘攝入可導致自身免疫性甲狀腺炎的發生率升高[16]。Teng等[5]發現，碘超足量和碘過量地區自身免疫性甲狀腺炎的發病率分別是輕度碘缺乏區的4.4倍和5.5倍。產后甲狀腺炎是AITD中的一種，其發生與產婦碘營養狀態相關。一項納入488例產婦的觀察性研究對產后甲狀腺炎的發生情況的統計顯示，高碘攝入組產婦產后甲狀腺炎的發生率高于低碘攝入組，且高碘攝入組產婦產后甲狀腺炎的發生風險是低碘攝入組產婦的2.92倍[17]。在經歷碘缺乏后，補碘過量易促進AITD的發生，而一直處于碘適宜或碘營養過剩狀態對AITD的影響則較小。波蘭的一項研究通過分析補碘前后甲狀腺細針穿刺結果發現，過量補碘后自身免疫性甲狀腺炎的發病率由1.5%升至5.7%[18]。大部分學者認為，過量補碘可增加甲狀腺自身免疫反應，高劑量碘化的甲狀腺球蛋白增強了免疫原性，更易誘導AITD的發生[19-20]。另有研究根據尿碘水平對貴陽市(為碘超足量地區)1 492例社區人群進行分組比較后發現，碘營養缺乏組AITD的發病率高于碘足量或碘過量組[21]。我國近年完成的關于甲狀腺疾病、碘營養、糖尿病的全國流行病學調查并未發現甲狀腺自身抗體陽性率增加[22]。但在碘超足量或過量情況下，甲狀腺功能正常而抗體陽性的人群更易出現甲狀腺功能異常[23]。因此，由缺碘造成的甲狀腺細胞超微結構改變并不能隨著碘補充而恢復正常，相反，在已有超微結構改變的甲狀腺細胞中，補碘可加重氧化應激損傷。AITD人群應避免補碘過量，適當限制富碘食物，但仍需保持碘充足狀態。

3 碘與甲狀腺功能亢進

3.1甲狀腺功能亢進的病因 甲狀腺功能亢進的病因主要包括多結節性甲狀腺腫、自主高功能腺瘤和Graves病等。碘缺乏可促進人群甲狀腺功能亢進的發生，且主要與多結節性甲狀腺腫及自主高功能腺瘤發生增加有關。碘缺乏后，機體短期內代償性TSH升高，促進甲狀腺細胞增殖、突變，形成自主功能細胞群，同時導致甲狀腺細胞損傷，形成多結節性甲狀腺腫和自主高功能腺瘤。研究發現，與碘充足人群相比，中度碘缺乏人群自主高功能腺瘤的發病率顯著升高[24]。在補碘政策實施前，與丹麥輕度缺碘地區相比，丹麥中度缺碘區甲狀腺功能亢進的發病率顯著升高，這主要歸因于多結節性甲狀腺腫患者的增加[25]。

3.2碘致甲狀腺功能亢進 碘誘導的甲狀腺功能亢進又稱碘性巴塞多病，于1821年被首次提出[26]。碘誘導的甲狀腺功能亢進癥的發生與機體的碘營養缺乏狀態及補碘量相關，最初的碘致甲狀腺功能亢進主要發生在缺碘地區補碘后，也見于過量使用胺碘酮以及影像科過量使用造影劑等。在中、重度碘缺乏地區，碘誘導的甲狀腺功能亢進的發病率增加，而非碘缺乏地區及高水碘區補碘后并未發生這種現象[5,25]。

3.3碘攝入量對甲狀腺功能亢進的影響 Cerqueira等[27]研究發現，補碘政策實施后4年內抗甲狀腺藥物的使用量增加了46%。孟加拉地區補碘后，甲狀腺功能亢進的發病率增加[28]。在輕、中度缺碘區實施補碘后，甲狀腺功能亢進的發生率同樣增加，且年齡>60歲、存在甲狀腺結節的人群更易受累[16]。補碘后甲狀腺功能亢進發生率增加，多見于原缺碘地區補碘過量人群，其中，老年人群及有潛在甲狀腺疾病的人群更易受累。在輕、中度缺碘地區適度補碘，甲狀腺功能亢進發病率的升高是暫時的，繼續適當補碘甲狀腺功能亢進的發病率則趨于平穩[29]。此外，及時補碘可降低甲狀腺自主功能結節生成的風險，長期可能對預防甲狀腺功能亢進發生有利。Aghini Lombardi等[6]對志愿者進行預防性補碘，結果發現，15年后該人群甲狀腺功能亢進的發生率顯著降低，且45歲以上人群毒性結節性甲狀腺腫和甲狀腺瘤的發生率也有一定程度的降低。有學者對比斯洛文尼亞地區食鹽加碘前后人群甲狀腺疾病的發生情況，結果發現，增加補碘后人群臨床甲狀腺功能亢進的患病率降低，但亞臨床甲狀腺功能亢進的患病率增加[8]。

綜上，碘適宜水平對甲狀腺功能亢進的發生影響最小，長期碘缺乏可促進甲狀腺功能亢進發生，補碘后也易出現碘誘導的甲狀腺功能亢進，但這不應成為積極糾正缺碘的阻礙。因此，無論是碘缺乏區還是碘充足區均應增強居民對碘致甲狀腺功能亢進的認識，合理、科學地使用碘鹽。

4 碘與甲狀腺腫

4.1甲狀腺腫的病因 碘缺乏可導致甲狀腺腫大，碘攝入過量亦可引起彌漫性甲狀腺腫，兩者機制不同。中、重度缺碘時機體為維持甲狀腺功能穩定，TSH代償性升高，刺激甲狀腺上皮細胞過度增生而形成彌漫性甲狀腺腫。碘攝入過量致甲狀腺腫最初由日本學者報道[30]，由當地居民長期食用海產品所致。目前認為，碘攝入過量可能抑制甲狀腺激素釋放，導致碘聚集在濾泡腔內形成膠質性甲狀腺腫[31]。故碘攝入量與甲狀腺腫的發生、發展呈U型關系，當碘攝入量處于U型底部時，對防治甲狀腺腫最有利。

4.2碘攝入量對甲狀腺腫的影響 有學者對輕度缺碘區(MUI 88 μg/L)、碘超足量區(MUI 214 μg/L)、碘過量區(MUI 634 μg/L)3個不同碘營養地區進行為期5年的前瞻性研究發現，輕度缺碘區、碘超足量區、碘過量區的彌漫性甲狀腺腫發病率分別為7.1%、4.4%和6.9%，碘缺乏與碘過量導致彌漫性甲狀腺腫的發病率均增高[32]。一項薈萃分析統計了我國全民補碘政策實施前后各地區甲狀腺腫的患病率，結果發現，碘缺乏與碘過量地區甲狀腺腫的患病率分別為23.2%和14.5%，均顯著高于碘足量地區[33]。我國新疆、山西、河南、內蒙古等高水碘地區均發現了相似的甲狀腺腫大病例。例如，在河北省水碘大于150 μg/L調查點(高碘區)進行的甲狀腺腫調查發現，有碘供應區兒童甲狀腺腫的發病率高于無碘供應區[34]。另有研究顯示，河北省高水碘地區學齡兒童去碘鹽后甲狀腺腫的發病率顯著降低[35]。鈔虹等[36]研究發現，高水碘地區甲狀腺腫的檢出率較高，且以彌漫型甲狀腺腫和混合型甲狀腺腫為主。另一項動物研究提示，碘過量可導致小白鼠甲狀腺腫大，且隨著碘攝入量的增加小白鼠甲狀腺腫大更明顯[37]。丹麥一項研究通過比較輕、中度缺碘地區補碘前后人群甲狀腺體積變化情況發現，輕度或中度缺碘地區人群補碘后，40歲以上人群的甲狀腺體積均縮小，且中度缺碘地區補碘后甲狀腺體積縮小更顯著[38]。

綜上，碘缺乏及碘過量均可導致甲狀腺腫，補碘對甲狀腺腫的影響與機體所處碘營養狀態關系密切，糾正碘缺乏，可縮小甲狀腺體積，若本身處于碘過量狀態，繼續補碘則會加重甲狀腺腫。因此，保證碘適量可減少甲狀腺腫的發生。

5 碘與甲狀腺結節

5.1甲狀腺結節的病因 甲狀腺結節是最常見的一類甲狀腺疾病，其發生與性別、心理因素、年齡及頸部放射暴露史等因素有關，與碘營養狀態的關系目前尚不清楚。對于放射科醫務工作者來說，長時間暴露于輻射環境中，可能影響甲狀腺功能，但與甲狀腺結節的發病無直接相關[39]。但有研究發現，手機、電腦等電磁輻射是甲狀腺良、惡性結節發病的高危因素[40]。還有研究發現，焦慮、抑郁狀態也可能影響甲狀腺激素水平變化，促進甲狀腺結節的發生、發展，是甲狀腺結節的危險因素[41]。另外，女性體內雌激素水平過高，也可通過雌激素受體影響血管微結構，促進甲狀腺細胞增生，進而促進甲狀腺結節的發生、發展[42]。

5.2碘攝入量對甲狀腺結節的影響 在碘適宜的浙江地區，甲狀腺結節的發病率亦可達20.9%[43]。目前尚無直接證據證明碘營養過剩可導致甲狀腺結節發病率的增加，也缺乏臨床證據說明碘過量可在一定程度上降低甲狀腺結節的患病風險。一項薈萃分析統計了中國大陸地區甲狀腺疾病與碘營養狀態的臨床研究，結果顯示，高碘攝入患者甲狀腺結節的患病率顯著降低[44]。Chen等[45]對杭州市部分居民的橫斷面調查發現，食用無碘鹽是甲狀腺結節發生的危險因素，食用無碘鹽人群甲狀腺結節的發生風險升高，尿碘低的人群更易出現甲狀腺結節，且女性人群尤為顯著。另一研究發現，受試者碘攝入量增加后，隨著其尿碘水平的升高，甲狀腺多結節的發生率顯著降低，但多因素回歸分析并未證實碘攝入量與甲狀腺結節的發病相關[46]。在對內蒙古包頭市200例常住人口的健康體檢中發現，攝入碘濃度過低或過高均可增加甲狀腺結節的發生率，且隨著尿碘水平的升高，甲狀腺多發結節檢出率也隨之升高[47]。對山西省不同水碘地區(高碘地區、低碘地區、適宜碘地區)成人甲狀腺結節現狀的調查發現，在碘適宜地區成人甲狀腺結節的發病率較低，高碘攝入可能是甲狀腺結節的不良預后因素[48]。不同于甲狀腺結節，結節性甲狀腺腫的發生主要與碘缺乏有關。一項研究通過對比輕度缺碘區(MUI 88 μg/L)、碘超足量區(MUI 214 μg/L)、碘過量區(MUI 634 μg/L)甲狀腺腫及甲狀腺結節的發病情況發現，結節性甲狀腺腫的累積發病率分別為5.0%、2.4%和0.8%，多見于碘缺乏區[32]。另有研究顯示，低碘性結節性甲狀腺腫的發病率顯著高于高碘性結節性甲狀腺腫[49]。總之，碘異常可能與結節性甲狀腺腫的形成或加重有關，但甲狀腺結節與碘攝入量的關系仍需進一步臨床研究證實。

6 碘與甲狀腺癌

6.1甲狀腺癌的病因 甲狀腺癌是最常見的內分泌系統腫瘤，其發生受多種因素影響，如遺傳、自身免疫、輻射暴露、精神壓力、碘缺乏或過量、肥胖等。一項薈萃分析顯示，超重和肥胖均是甲狀腺癌的高危因素，其可誘導體內產生胰島素抵抗及過多的性激素，進而刺激甲狀腺細胞生長、繁殖，促進甲狀腺癌的發病[50]。在兒童時期，電輻射暴露導致的兒童甲狀腺癌較多見，同時電輻射暴露也是世界上公認的危險因素之一[51]。動物實驗研究表明，碘缺乏或碘過量飲食喂養并聯合外輻射或雙酚A刺激可誘發小鼠甲狀腺腫瘤[52-53]。

6.2碘攝入量對甲狀腺癌的影響

6.2.1碘攝入量對甲狀腺癌流行病學的影響 實施補碘政策后，甲狀腺癌的患病率逐年升高，特別是甲狀腺乳頭狀癌，因此認為碘攝入增加與甲狀腺乳頭狀癌發病率升高有關[54]。但這類研究并未排除檢測手段敏感性提高所致的甲狀腺癌檢出率的增高。1997—2002年，我國尿碘濃度降低并趨于穩定，但甲狀腺癌的發病率仍穩步升高[55]。澳大利亞東部地區為輕度碘缺乏區，但1982—2008年甲狀腺癌的患病率卻逐年升高，以甲狀腺乳頭狀癌為主[56]。針對輕、中度缺碘地區的病例對照研究發現，甲狀腺癌的發生與飲食碘攝入量呈顯著負相關，而增加海產品及碘的攝入可顯著降低甲狀腺癌的發生風險[57]。Lind等[58]對冰島、日本、美國、挪威、瑞典、澳大利亞6個國家的流行病學調查數據進行總結分析顯示，與缺碘地區相比，適碘地區濾泡狀癌的發病率降低；與適碘地區相比，高碘地區乳頭狀癌的發病率較高。

6.2.2碘攝入量對甲狀腺癌病理類型的影響 碘攝入可影響甲狀腺癌的病理類型。動物實驗證實，低碘飲食喂養可誘發小鼠甲狀腺濾泡狀癌的發生、發展，高碘飲食雖然可造成小鼠甲狀腺濾泡細胞增大、膠質增多等組織學改變，但無腫瘤生成[53,55]。在碘充足地區，惡性程度更高的甲狀腺濾泡狀癌發生減少，甲狀腺乳頭狀癌的發生增加。有研究發現，與碘適宜地區相比，高水碘地區分化型甲狀腺癌的比例升高[59]。Guan等[60]發現，在高碘區v-Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1基因T1799A突變的發生率顯著高于非高碘區，v-Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1基因突變是甲狀腺乳頭狀癌發生的危險因素。與甲狀腺濾泡狀癌相關的RAS基因突變則多發生于碘缺乏地區[53]。體外細胞實驗發現，碘對甲狀腺細胞系的生長、活性、氧化應激及凋亡均有復雜的影響，當碘濃度在一定范圍內時，對甲狀腺細胞具有保護作用，而對甲狀腺濾泡細胞予高碘處理可抑制甲狀腺濾泡細胞原癌基因RET/乳頭狀甲狀腺癌3的活化，降低細胞去分化程度，進而降低甲狀腺濾泡狀癌的患病風險[61]。綜上，碘營養狀態并非甲狀腺癌發生的決定性因素，碘攝入量與甲狀腺癌的關系復雜，但碘缺乏或碘過量均是甲狀腺癌發生的危險因素。

7 小 結

大多數甲狀腺疾病與碘攝入量呈U型曲線關系。嚴重碘缺乏危害極大，必須積極進行干預。在輕、中度缺碘地區補碘可使部分甲狀腺疾病患者獲益，但在補碘后可能出現一過性甲狀腺功能亢進、亞臨床甲狀腺功能減退和AITD的發病率增加，避免補碘過量，可減少這些問題的發生。碘缺乏與碘過量均會導致甲狀腺腫的發生，尋找最佳的補碘范圍，并針對不同地區、不同年齡組、不同性別人群制訂個體化的補碘方案，對防治甲狀腺腫最有利。目前尚無證據表明甲狀腺癌的發生與補碘有關，未來仍需大量的臨床和實驗進行驗證。另外，補碘的同時還應加強人群流行病學監測以及甲狀腺疾病的基礎及臨床研究，為預防和治療甲狀腺疾病提供理論和實踐依據。