COVID-19感染兒童并發心肌損傷的研究進展

洪寶洲 李 濤 劉振華 肖 夢

1 承德醫學院，河北省承德市 067000； 2 河北省承德市中心醫院兒科

COVID-19爆發以來，在世界范圍內傳播流行，成為一種嚴重的傳染病，給各國家均造成了嚴重的影響。雖然全國范圍內已陸續接種新冠疫苗，但目前還未在兒童范圍內進行有效疫苗接種，兒童仍有較高程度的感染風險。且病毒的變異速度遠遠超乎我們的想象，而從疫情的暴發直至現在，兒童的發病率呈逐漸上升趨勢[1]。越來越多的證據表明COVID-19感染兒童不僅僅影響呼吸道系統，還波及心臟循環方面，心肌的損傷也存在一定的發病機制。由于兒童自身免疫系統尚未發育完善，加上病毒變異的速度，使得疾病發生、發展、轉歸均比成人變化快速，使得我們不得不重視COVID-19感染患兒并發心肌損傷方面，本文主要從COVID-19感染兒童并發心肌損傷的病原學和生理機制、臨床表現、治療及預后方面進行系統的綜述，為今后兒童感染新冠肺炎并發心肌損傷提供一定的理論指導與幫助。

1 COVID-19病毒的病原學

COVID-19也稱嚴重呼吸系統綜合征，是由SARS-CoV-2這種新型冠狀病毒毒株引起的，這種病毒毒株是一種單鏈RNA病毒，屬于冠狀病毒科的β屬冠狀病毒[2]。據相關研究記載，SARS-CoV-2是目前世界上已知的第七種對人類致病的冠狀病毒。既往已被大眾知曉的冠狀病毒，如：2003年的SARS病毒和2012年中東地區的MERS病毒，它們都是令人類恐懼的冠狀病毒，具有高度傳染性且無特效藥支持治療。而正如SARS和MERS一樣，SARS-CoV-2的出現同樣讓人類畏怯，它曾被認為起源于蝙蝠，并通過中間宿主傳給人類，但目前仍有待進一步考究[3]。

2 COVID-19感染兒童并發心肌損傷的可能的生理機制

盡管呼吸道是SARS-CoV-2的主要靶點，但病毒仍可通過不同的機制與心血管系統相互作用產生心肌損傷。就目前報道的可能性機制總結如下幾個方面：(1)COVID-19病毒可能通過ACE2受體進入心肌細胞從而直接引起心肌損傷，ACE2受體是一種與SARS-CoV-2的病毒刺蛋白具有強結合親和力的人類細胞受體，它在心臟具有高度表達性。(2)相關免疫學研究發現該病毒還能夠使活性CD8+T淋巴細胞遷移到心肌細胞，并通過細胞介導的細胞毒性從而引起心肌的炎癥，造成心肌損傷。SARS-CoV-2感染引起患兒自身免疫失調，中性粒細胞—淋巴細胞比率升高，輔助性T細胞和抑制性T細胞的應答和細胞因子水平降低，促炎細胞因子表達升高，從而釋放到“細胞因子風暴環流”中，這種細胞因子風暴綜合征在心血管系統損傷中起作用，引起多系統炎癥和多器官衰竭，并伴有直接的心臟毒性。(3)繼發于細胞因子風暴所產生的血栓也是心肌損傷的高危因素。(4)SARS-CoV-2引起的肺炎可改變肺泡氣體交換，導致缺氧，從而激活厭氧代謝，導致代謝性酸中毒，而這會誘導氧自由基產生，從而最終破壞心肌細胞膜的磷脂雙層，造成心肌的損傷。(5)用于COVID-19感染兒童治療的非標簽藥物，如：抗病毒治療，它所存在的可疑心臟毒性可產生心肌功能障礙[4-7]。毫無疑問，深入了解這些致病機制有助于識別風險增加的患兒，從而盡早開始有效治療。

3 COVID-19感染兒童并發心肌損傷的臨床表現及相關輔助檢查

3.1 臨床表現 自大流行開始以來，兒童中的COVID-19病例較成人輕，預后較好。在中國，新冠確診兒童病死率低于0.1%，重癥患兒較成人少，主要原因在于COVID-19感染患兒多是家族成員聚集性接觸發病，均為病毒株的二代或者三代感染人群，病毒致病力相對減弱[8]。心肌炎及心肌損傷往往在嚴重新冠患兒中發生，雖然新冠患兒重癥率低，但一旦發生，就會出現在患兒發病早期，并可能導致心源性猝死。就國外現有的報道來看，COVID-19感染患兒累及心血管系統表現為一種特殊的類似“川崎病”的疾病，即兒童多系統炎癥綜合征。自2020年4月以來，一些歐洲國家，如意大利、英國及西班牙等國家均有類似病例報道[9]。它描述學齡兒童和青少年感染新冠病毒引發的兒童多系統炎癥綜合征主要表現為持續性高熱和全身炎癥，反映涉及多個器官系統的一系列癥狀中，除胃腸道癥狀、川崎病樣癥狀外，還有心肌功能的障礙、冠狀動脈擴張甚至導致心源性休克[10]。在1例兒童多系統炎癥病例的尸檢中，發現COVID-19病毒顆粒存在于不同細胞類型的心臟組織中[11]。這一發現提示COVID-19導致兒童多系統炎癥綜合征也可直接入侵心肌細胞，造成心肌損傷。心肌內中性粒細胞中病毒顆粒的發現支持了局部病毒性炎癥的觀點。值得注意的是，心內膜內皮細胞感染可導致COVID-19向其他器官和組織的血行擴散，從而引發典型的多系統衰竭。Madjid等人在最近的研究中指出，存在心血管合并癥的成人患者，其合并癥越多，死亡率就越高[12]。類似的，有先天心臟疾病的兒童，包括先前因先天性心臟病接受手術治療的兒童，其治療療程更久，預后較差，但迄今為止沒有死亡報告[13]。Xia等人[14]的研究也得出了此類結論，20例新冠患兒中有7例受先天性心臟病或后天性心臟疾病的影響，其臨床治療周期更長，恢復較無心臟病患兒差。我國近期臨床經驗發現，有潛在的先天性心臟病、小兒支氣管肺發育不全、呼吸道生理性畸形和免疫系統缺陷的既往病史都被認為是重癥COVID-19感染患兒的易感因素。

3.2 心電圖表現 與成年患者心肌損傷時所呈現室性心動過速和室顫等危及生命的心律失常相比， COVID-19確診兒童的心律失常危害較小，主要表現為室上性心動過速、房性早搏和心室綜合征、Ⅰ度房室傳導阻滯和不完全性右束支傳導阻滯[14]。美國心臟節律學會等研究協會最近發表的聯合聲明指出，在嚴重疾病的急性期，缺氧和電解質失衡并不罕見，這常可引發心律失常，相反，COVID-19感染兒童患較輕疾病時心律失常發生的確切機制仍是有待研究[15]。在國內，易蘭芬等人研究發現，納入研究的患兒中約有24.2%出現心律失常，其中以竇性心動過速多見，偶可見Ⅰ度房室傳導阻滯、左心房負荷過重、不完全性右束支傳導阻滯及T波改變[16]。

3.3 實驗室及影像學檢查特征 對于大多數多系統炎癥綜合征患兒中，心肌肌鈣蛋白和利鈉肽升高。在這些感染者中，心臟受累可繼發于呼吸窘迫，表現為右心室衰竭和充血，或由SARS-CoV-2引起的直接損傷，這些患兒的心臟損害生物標記物顯著增加也證明了這一點。由于在兒童期，肌鈣蛋白的作用遠不如成人期，因此很少有關于這個問題的具體研究。然而，關于肌鈣蛋白I增加作為COVID-19感染兒童心肌損傷標志物的數據已經收集到[17]。另外一項實驗室指標降鈣素原，約有80%的累及心肌損傷的COVID-19感染兒童中可檢測到降鈣素原升高。相反，這種蛋白質的增加在新冠成人患者中比較少見。此外，易蘭芬等研究人員發現COVID-19感染患兒的年齡與LDH、LD1、CK、CK-MB等均呈明顯負相關，年齡越小的患兒心肌損傷的程度就越嚴重[16]。馬耀玲等人研究則發現CK-MB異常增高主要以嬰幼兒期最為多見，提示年齡越小，出現CK-MB的異常概率就越大[1]。關于影像學，由于COVID-19的高度傳染性，使得歐洲心血管成像協會發布了關于在COVID-19大流行期間參與成像的患者和成像技術人員的如何避免交叉感染，保護成像技術人員自身防護安全[18]。強調了在疑似或確診為COVID-19的受試者中，如果條件允許的前提下，應在確診患兒床邊進行心臟成像，因為這樣做能夠降低涉及人員、設備和設施的傳播感染風險。尤其是對于無法自主配合的患兒，成像時間越長，感染風險越高。在這方面，建議只進行聚焦超聲心動圖研究，以縮短暴露時間。胸部計算機斷層掃描通常用于確認COVID-19的肺部炎癥疾病，但也能提供相關方面的心臟成像。

4 治療中的注意事項及預后

治療主要依靠治療成人患者的臨床經驗，而兒童患者較少。由于治療新冠患兒的經驗相對較少，所以目前多為對癥治療。輸注治愈患者的血漿可能有助于仍然受感染的人擺脫疾病，但對于患兒是否受用仍有待研究。另外某些給藥藥物，如：肌力藥物、抗病毒藥物、抗生素等，尤其是在聯合治療中服用時，可能會導致心電圖QT段的延長[19]。在最近的1份報告中，描述了1例55天日齡的出現心臟在內的多器官損傷的患兒，胸部CT平掃檢測到患兒的肺部毛玻璃混濁，且心電圖檢測到心動過速[17]。緊接著在入院后第4天，肌鈣蛋白和心肌酶異常增高。然而，出乎意料的是入院后對癥治療的第7天開始，患兒的臨床一般情況有所改善，繼續對癥治療3d，肌鈣蛋白和心肌酶隨著呼吸窘迫而恢復正常。

5 展望

對于免疫系統發育尚未完善的兒童而言，新冠病毒的易感性較高，病情加重首先波及的便是心肌損傷，造成一定程度的心律失常，因此，及時早發現早對癥治療，尤其對患有潛在先天性心臟疾病的危重癥患兒尤為重要。但本綜述目前仍存在一些不足，如：就目前研究報道，COVID-19感染兒童并發心肌損傷的現有臨床研究還只是局限于小部分，樣本量尚不足，存在一定的局限性，仍有待進一步研究。再者目前卷入的關于COVID-19感染兒童并發心肌損傷的生理機制尚未明確，仍需要更多的基礎醫學知識去進一步驗證。最后，本文納入了大量國外新冠確診病例患兒并發心肌損傷的表現形式，是否與國內患兒相符還有待考究。總之，應繼續加強對COVID-19感染兒童并發心肌損傷的研究，為那些感染新冠同時并發心肌損傷的患兒提供強有力的臨床依據，不斷完善治療方案，改善患兒的預后。