腔隙性腦梗死患者血清Lp-PLA2及MIF水平與認知功能障礙的相關性研究

楊 瑜,薛 偉,孔 維(咸陽市第一人民醫院.檢驗科；.輸血科；.神經內科,陜西咸陽 712000)

腔隙性腦梗死(lacunar infarction,LI)是發生在大腦皮層下區域的最常見類型的腦卒中[1]。研究認為小動脈粥樣硬化是LI 發病的病理基礎，血管內皮細胞的炎癥反應可能參與動脈粥樣硬化的病理過程[2]。LI 常表現為大腦皮層功能受損和情感改變,會引起患者出現不同程度的認知功能損害,其最終可導致多區域缺血灶、癡呆或死亡[3-4]。臨床研究表明血漿巨噬細胞游走抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)水平的增高可能與LI患者認知功能障礙相關[5]。另外的研究發現脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)通過炎癥反應參與動脈粥樣硬化的發生發展,并可能與LI 的病變過程相關[6]。本研究通過探討老年LI 患者血清Lp-PLA2及MIF水平與認知功能障礙的相關性,旨在為LI 患者認知功能障礙的早期干預提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象 收集2018年3月～2020年3月期間于咸陽市第一人民醫院神經內科住院就診的90例老年LI 患者的臨床資料進行回顧性分析。LI 患者診斷均符合1995年第四次全國腦血管病學術會議制定的腦血管病診斷標準[7],并經腦部核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)確診。依據患者是否有認知功能障礙將其分為認知功能正常組(正常組)和認知功能障礙組(障礙組)，正常組納入47 例患者，男性29 例，女性18 例；平均年齡67.23±6.17 歲，患者的蒙特利爾認知功能評估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)評分≥26分；障礙組43 例,男性26 例,女性17 例,平均年齡68.36±6.96 歲，MoCA 評分＜26 分,其中符合輕度認知功能障礙診斷標準者33 例,符合癡呆診斷標準者10 例。LI 患者受教育程度：文盲13 例,小學19 例,中學47 例,大學及以上文化程度11 例。納入標準：年齡≥60 歲；患者無并發其他惡性腫瘤。排除標準：存在精神疾病或嚴重溝通障礙者；心、腎等臟器功能異常者；研究前30 天內服用葉酸、B 族維生素者。另選擇45 例同期體檢健康者作為對照組。男性24 例,女性21 例；平均年齡67.36±6.33 歲，受教育程度：文盲6 例,小學12 例,中學23 例,大學及以上文化程度4 例。三組的性別和年齡比較差異無統計學意義(P＞0.05)，LI 患者與對照組受教育程度比較差異無統計學意義(P＞0.05)。本研究經咸陽市第一人民醫院醫學倫理委員會批準,并得到研究對象或其家屬的知情同意。

1.2 儀器與試劑 采用IU22 型彩色多普勒超聲診斷儀(PHILPS,美國)檢測頸動脈內膜中層厚度(carotid intima-media thickness,CIMT),探頭頻率為5～12MHz，Lp-PLA2 試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司，MIF 試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司。

1.3 方法 收集分析所有研究對象的受教育程度、腦血管病相關因素等臨床資料，采用酶聯免疫吸附法檢測血清Lp-PLA2 及MIF 水平。所有研究對象均接受頸動脈超聲檢查,通過彩色多普勒超聲診斷儀獲得所有研究對象的頸動脈內膜中層厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)，LI 患者發生認知功能障礙的危險因素采用多因素logistic 回歸分析。

1.3.1 血樣采集：所有研究對象禁食8 h 后被采集5 ml 靜脈血樣,以3 000 r/min 離心15min 后分離血清，用于檢測Lp-PLA2 及MIF 水平。

1.3.2 認知功能評估[8]：所有研究對象均接受蒙特利爾(北京版)認知功能評估(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)。MoCA 包含語言、記憶及執行功能等11 個項目,分數為0～30 分，MoCA 評分≥26 為正常。MoCA 評分＜26 分認定為認知功能障礙，23 分≥MoCA 評分＜26 分為輕度認知障礙，MoCA 評分＜23 分為癡呆。

1.3.3 頸動脈超聲檢查：采用彩色多普勒超聲診斷儀觀察包括左、右兩側頸總動脈主干段(分叉前2cm 處),頸動脈分叉部及頸內動脈(分叉前1 cm處)3 點的血管狀況，動脈后壁表現為“雙線型”圖像,內線為內膜與管腔的分界線,外線為中外膜分界線,其間距離即為CIMT。取左、右兩側3 點的平均CIMT 值,以兩側的較大值作為研究數據。將CIMT＜1.0mm 作為正常，1.0 mm ≤CIMT＜1.5 mm作為增厚,CIMT ≥1.5mm 為有斑塊形成。

1.4 統計學分析 應用SPSS22.0 統計學軟件分析研究數據,計量資料以均數±標準差(x±s)表示。研究對象的MoCA 評分,CIMT,血清Lp-PLA2 和MIF 水平以及年齡的組間比較采用單因素方差分析和SNK-q檢驗分析。性別和受教育程度的組間比較采用卡方檢驗分析，影響LI 患者發生認知功能障礙的危險因素采用多因素logistic 回歸分析，相關性分析采用Pearson 法，以P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 LI 患者MoCA 評分,CIMT 及血清Lp-PLA2和MIF 水平比較 見表1。與對照組及正常組比較，障礙組的MoCA 評分明顯下降(P＜0.05)，對照組與正常組的MoCA 評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)。與對照組比較，正常組和障礙組的CIMT，Lp-PLA2 及MIF 水平明顯增厚和增高，其中障礙組增厚和增高更顯著，差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 多因素Logistic 回歸分析 見表2。多因素Logistic 回歸分析結果顯示，年齡≥60 歲、合并高血壓、合并糖尿病、MIF 及Lp-PLA2 均為LI 患者發生認知功能障礙的獨立危險因素(P＜0.01)。

2.3 相關性分析 正常組和障礙組的MIF 及Lp-PLA2 水平分別呈正相關性(r=0.826，0.850，均P＜0.01)。正常組的MIF 及Lp-PLA2 分別與MoCA評分及CIMT 呈正相關性（rMIF=0.809，0.816，均P＜0.01；rLp-PLA2=0.789，0.802，均P＜0.01）。障礙組的MIF 及Lp-PLA2 水平分別與MoCA 評分及CIMT 呈正相關性（rMIF=0.830，0.842，均P＜0.01；rLp-PLA2=0.828，0.835，均P＜0.01）。

3 討論

研究認為老年人大腦小動脈阻塞可引起腦血管病的發生，影像學上腦血管病通常表現為無癥狀腔隙性腦梗死、腦白質高信號和腦出血等，脂透明質病、節段性脫髓鞘和內皮功能障礙等被證實為腦血管病的發病機制。最近的研究發現,炎癥作用可能參與腦血管病的發生和發展[9]，小動脈粥樣硬化被認為是LI 發病的病理基礎,他汀類藥物可通過抑制血管內皮的炎癥反應延緩動脈粥樣硬化的進展[2]。本研究發現LI 患者的CIMT 明顯增厚,推測其可能與小動脈粥樣硬化的發生有關。MIF 是細胞因子家族的重要成員,其已被證實參與機體炎癥反應的病理過程。既往研究認為，MIF 基因沉默可抑制動脈粥樣硬化,增加斑塊的穩定性[10]。WANG 等[11]的研究發現MIF 水平增高與缺血性中風患者的臨床嚴重程度以及不良結局獨立相關。血清MIF 水平每升高1 ng/ml,臨床嚴重程度風險增加5%,不良結局的風險增加9%。既往的研究也證實了LI 與認知功能障礙的相關性。張新峰等[5]分析95 例LI 患者的臨床資料發現,隨著認知功能障礙程度的不斷加重,患者MoCA 評分逐漸降低,而血漿MIF 水平則逐漸升高，血漿MIF 升高是LI 患者發生認知功能障礙的危險因素。本研究結果顯示LI 患者血清MIF 水平明顯高于對照組,其中認知功能障礙患者MIF 水平增高更顯著。相關性分析的結果顯示MIF 與LI患者MoCA 評分及CIMT 有明顯相關性。提示MIF與LI 患者發生認知功能的病理過程相關，檢測MIF 水平可評價LI 患者認知功能障礙的進展程度。

Lp-PLA2 主要由成熟的巨噬細胞合成和分泌[12].其作為一種炎癥標志物被認為直接參與動脈粥樣硬化早期的炎癥反應[13],并可能誘導了LI 的發生,參與患者認知功能的調節[6]。研究證實Lp-PLA2 可水解氧化型低密度脂蛋白促進炎癥介質的釋放,進而誘導動脈粥樣硬化斑塊形成[14]。李灝等[15]分析388 例缺血性腦卒中患者的結果顯示大動脈粥樣硬化性卒中、小動脈卒中及LI 患者的Lp-PLA2 水平均明顯高于心源性腦栓塞、其他原因引發的缺血性卒中及原因不明的缺血性卒中。另外的研究表明老年阿爾茨海默病患者血清Lp-PLA2 表達異常升高,并與患者認知功能的損害程度密切相關[16]。本研究對90 例LI 患者的分析顯示患者血清Lp-PLA2 水平較對照組明顯升高,且隨著認知功能障礙的加重Lp-PLA2 水平不斷升高。相關性分析的結果顯示,患者血清Lp-PLA2 水平與MoCA 評分及CIMT 呈正相關性。進一步說明Lp-PLA2 在LI 患者認知功能減退中發揮著重要作用。

綜上所述,Lp-PLA2 及MIF 與LI 患者認知功能障礙的發生相關。檢測Lp-PLA2 及MIF 水平可評估LI 的進展并能預測其預后，其差異性的變化可以反映LI 患者認知功能障礙的進展過程。