自噬標記蛋白在惡性腫瘤中臨床意義的研究進展

徐云云，耑冰

1西北民族大學，蘭州 730030；2寧夏回族自治區人民醫院呼吸內科，銀川 750002

自噬是生物細胞的一種死亡形式，是指細胞在自噬相關基因、蛋白及通路調控下利用溶酶體、液泡降解自身受損的細胞器和大分子物質的過程，在進化過程中有高度的保守性[1]。近年研究發現，自噬參與多種生理、病理過程，與多種疾病如炎癥、代謝性疾病、神經退行性疾病、自身免疫性疾病和癌癥等的發生密切相關[2]。自噬發生發展中自噬效應蛋白（Beclin1）、泛素結合蛋白（p62）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、微管相關蛋白輕鏈3蛋白（LC3）等均起重要作用。目前，有關自噬與惡性腫瘤的研究受到越來越多的關注，有可能成為惡性腫瘤精確診斷、治療的新靶點。本文綜述了自噬標記蛋白與甲狀腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、胃腸道腫瘤、肺癌的關系，為惡性腫瘤早期診斷、治療、預后提供臨床借鑒。

1 自噬標記蛋白在甲狀腺癌中的意義

甲狀腺癌是最常見的內分泌惡性腫瘤之一，大多數甲狀腺癌的預后較好，但轉移性、放射性碘難治性或間變性甲狀腺癌患者的預后較差。研究表明，雖然自噬在甲狀腺癌發病機制中的作用尚未闡明，但現有研究表明甲狀腺癌的表達與自噬相關蛋白有關，自噬參與甲狀腺腫瘤發生、發展以及治療抵抗，可以用于治療和改善預后[3]。鹿彬等[4]研究發現，p62在甲狀腺乳頭狀癌及淋巴結轉移組織中呈高表達，而Beclin1呈低表達，認為自噬蛋白可作為預后獨立預測因素，Beclin1及p62可作為甲狀腺乳頭狀癌診斷的潛在指標。研究表明，自噬水平的變化將直接或間接參與甲狀腺癌發展，提示調節自噬在甲狀腺癌治療中具有廣闊的應用前景[5]。

2 自噬標記蛋白在乳腺癌中的意義

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發病率和病死率較高，并且逐漸呈現年輕化趨勢。乳腺癌占每年診斷的乳腺惡性腫瘤病例的30%左右，是女性惡性腫瘤相關死亡的主要原因[6]。近年研究發現，自噬在乳腺癌的發病中具有重要作用，自噬基因與乳腺癌有關。顧云燕等[7]利用Cox比例風險回歸模型，確定了一組自噬基因與乳腺癌的總體生存率顯著相關，這組自噬基因被認為是乳腺癌自噬相關的預后標志，提示自噬的解除調控與癌癥的進展有關。Wang等[8]探討了自噬抑制對乳腺癌某些亞型的影響及其分子機制，發現通過調節p62、LC3水平可以抑制乳腺癌細胞的自噬，且以SUM-190細胞為代表的基底樣乳腺癌可能對羥氯喹誘導的自噬抑制最敏感。研究表明，自噬在乳腺癌和維持乳腺癌干細胞活性方面起著雙重作用，乳腺癌干細胞是一類具有自我更新、分化、啟動和維持腫瘤生長能力的細胞群，在腫瘤復發、抗腫瘤和轉移中起著重要作用，表明利用自噬治療乳腺癌具有廣泛的前景[9]。研究發現，三陰性乳腺癌與自噬表達密切相關，三陰性乳腺癌在早期發現、治療上具有困難，自噬活性的信號分子將可能成為三陰性乳腺癌潛在的診治靶點，對乳腺癌早期發現、治療及預后具有重要作用，亦是降低乳腺癌病死率的重要信號[10]。

3 自噬標記蛋白在胰腺癌中的意義

胰腺癌是致命的腫瘤之一，5年生存率不到6%[11]。胰腺癌早期診斷困難，由于大多數胰腺癌患者被診斷時已經是轉移階段的晚期癌癥，5年生存率較低，故國內外積極尋找早期、特異性的胰腺癌標志物[12]。朱曉東等[13]研究表明，自噬相關蛋白可能作為胰腺癌治療的潛在干預靶點，為胰腺癌治療提供新策略。細胞自噬過程是一種細胞生存機制，能使癌細胞在腫瘤微環境和治療的危險條件下生存，已成為胰腺癌的一個可行靶點，盡管近年來隨著更有效化療方案的發展，胰腺癌的治療上取得了一些進展，但仍需要新的治療方法來改善胰腺癌患者的預后，希望通過自噬早期診斷、治療胰腺癌，降低胰腺癌的病死率[14]。

4 自噬標記蛋白在肝癌中的意義

肝細胞癌是世界范圍內最常見的原發性肝癌，也是導致癌癥患者死亡的主要原因。研究發現，肝癌腫瘤組織的自噬水平明顯高于非腫瘤組織，侵襲邊緣區是自噬水平較高的癌細胞集中區，肝細胞癌侵犯邊緣區的膜型微管相關蛋白1輕鏈3（LC3B）癌細胞增多與肝癌患者的高病死率和生存率降低有關，從而發現癌細胞自噬是由腫瘤和免疫細胞在不同的肝癌微環境中協同作用所調節的[15]。自噬在不同的癌癥中同時上調和下調，表明自噬在抑制和促進細胞存活方面起著雙重作用[16]。吳玲紅等[17]研究發現，肝癌組織Beclin1和LC3表達下調而p62表達上調，提示自噬可能與肝癌的發生發展有關。自噬相關標記物作為肝細胞癌術后復發的預后因素，LC3在腫瘤和肝臟微環境中的高表達與低肝癌復發顯著相關[18]。可見，自噬是肝臟正常生理和肝臟疾病發生的重要環節，在過去的十年中，自噬在肝細胞癌中的作用得到了廣泛的研究[19]。

5 自噬標記蛋白在消化道腫瘤中的意義

消化道腫瘤是常見的惡性腫瘤之一，該腫瘤早期不易發現，待有癥狀就診時已到中晚期，預后極差。目前研究發現，自噬與消化道腫瘤的發生、發展及預后有關。食管鱗狀細胞癌是其中最具侵襲性的惡性腫瘤之一，研究發現自噬對食管鱗狀細胞癌細胞起保護作用，提示自噬抑制劑作為一種食管癌新的治療方法具有前景廣闊[20]。林哲洙等[21]研究發現，Beclin1蛋白在胃癌組、胃癌前病變組和對照組中的表達逐漸增強，在對照組中絕大多數為強陽性表達，認為早期檢測Beclin1蛋白表達對胃癌的早期診斷及預后評估意義重大。Kim等[22]研究發現，胃癌組織中高LC3、高細胞質p62和低核p62蛋白表達與預后差（包括生存率）呈正相關。針對結直腸癌，盡管有許多治療和篩查嘗試，但仍然是威脅生命的主要惡性腫瘤，自噬作為大腸癌治療的新選擇提供了前景[23]。

6 自噬標記蛋白在肺癌中的意義

2019年國際癌癥研究機構（IARC）發布了《2018年全球癌癥統計報告》，其中肺癌發病率穩居榜首，也是病死率最高的癌癥，中國肺癌發病率高于全球[24]。由于肺癌絕大多數在臨床診斷時多已為中晚期，肺癌預后極差，我國肺癌的5年生存率僅為16.1%，肺癌早期篩查、早期診斷、早期治療尤為重要[25]。在此基礎上，研究發現自噬在腫瘤中有著潛在的診斷、篩查作用[26]。研究表明，肺癌與自噬相關蛋白Beclin1存在密切關系[27]。LC3蛋白是Beclin1蛋白調控的下游關鍵因子，是自噬小體后期形成的關鍵蛋白。研究發現，LC3蛋白表達與Beclin1蛋白表達呈正相關關系，Beclin1蛋白作為抑癌基因激活細胞自噬，LC3可加快自噬小體成熟速度，具有抑癌作用，考慮這兩種自噬蛋白是細胞自噬調節通路的上下游靶點，具有協同促癌作用。對于自噬與肺癌的研究國內外均是熱點，王璁等[28]研究發現，LC3與p62在非小細胞肺癌組織中的表達呈負相關性。一篇薈萃分析研究表明，自噬標記蛋白可作為肺癌診斷和預后的生物標志物[29]。自噬標記蛋白中的p62是一種選擇性自噬受體，p62通過與自噬體膜上的泛素化蛋白和LC3結合而充當轉運蛋白。李宇等[30]研究發現，肺癌患者mTOR蛋白表達陽性率較高，但陽性表達的患者5年生存率低，顯示mTOR蛋白可能成為Ⅰ期非小細胞肺癌預后的危險因素。

綜上所述，自噬標記蛋白與甲狀腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、胃腸道腫瘤、肺癌等發生發展具有密切關系，自噬標記蛋白可以作為癌癥精確診斷、治療的新靶點。