誘導痰技術在慢性阻塞性肺疾病診治中應用的研究進展

史秀枝，劉杰，曹曉紅

1山西醫科大學，太原 030000；2山西醫科大學附屬汾陽醫院老年醫學科，山西 汾陽 032200

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種常見的由暴露于有毒顆粒或氣體引起的氣道和（或）肺泡異常引起的異質性疾病，并受肺發育異常等宿主因素影響，其特點是持續的呼吸癥狀和氣流受限，并發癥的發生會增加COPD的致殘率和病死率[1]。COPD是世界上發病率和致死率較高的疾病之一，嚴重影響到家庭和社會，成為社會的公共衛生問題。目前，僅通過癥狀、肺功能檢查等不能完全準確地評估氣道炎癥的嚴重程度。長期以來，支氣管肺泡灌洗和支氣管黏膜活檢是研究氣道炎癥的主要方法，但患者耐受性和依從性低，嚴重限制了其應用。近年來，誘導痰技術應運而生，該方法通過對COPD患者行誘導痰技術檢測，可以更準確地了解患者氣道炎癥的類型和嚴重程度，從而減少非典型癥狀導致的誤診和漏診率。

1 誘導痰技術

1.1 誘導痰技術的發展史 早在1958年，Bicker?man等[2]首先使用高滲鹽水誘導排痰來診斷肺癌，該技術后來被用于診斷呼吸道感染疾病，例如肺結核和卡氏肺囊蟲肺炎。1992年，Pin等[3]改進了用高滲鹽水誘導痰的方法，首次將其應用于哮喘患者氣道炎癥的研究。隨著時代的發展，它被廣泛應用于COPD、慢性咳嗽、肺結核、肺部感染等疾病，為患者提供了一種無創、安全的檢測方法。最近，誘導痰技術也被應用于提高新型冠狀病毒感染患者的檢測陽性率[4]。

1.2 誘導痰技術的方法 誘導痰技術是一種無創性氣道采樣方法，通過超聲霧化吸入高滲鹽水誘導痰液生成，并進一步分析其中的細胞成分和上清液中的可溶性介質，以評估呼吸道炎癥的性質和嚴重程度[5]。

目前對痰液的誘導主要有兩種方法：一是Ire?dale等[6]倡導的定濃度法，即超聲霧化吸入的高滲鹽水濃度不變，時間逐漸延長；另一種是Pin等[3]提出的定時法，在固定時間間隔內，吸入濃度是恒定的（如3%）或逐漸升高（如3%、4%、5%）的高滲鹽水。

1.3 誘導痰技術的機制及發展 目前誘導痰技術的機制尚不清楚，可能與其高滲透壓促進氣道內水分滲入氣道腔，引起反射性咳嗽，以及促進氣道上皮黏液層脫落、直接刺激氣道、加速黏液纖毛清除、直接刺激腺體分泌增加等有關[7]。其次，吸入高滲鹽水可使支氣管血管通透性增加，進而使血漿蛋白流入氣道管腔，直接刺激氣道上皮細胞黏液分泌排出痰液[8]。

目前，誘導痰技術主要通過高滲鹽水霧化吸入誘導排痰，然而高滲鹽水可能會加重氣道阻塞。因此，一些研究通過在高滲鹽水中加入沙丁胺醇來改進該技術，該方法不僅能保護氣道，而且不影響痰液成分[9]。雖然改良誘導痰技術對中重度COPD患者相對安全，但當患者伴有冠心病和快速心律失常時，誘導痰檢查的風險將增加，尤其是在誘導痰開始后5 min內。

1.4 誘導痰技術的優點及存在的問題 誘導痰技術使用的鹽水濃度＜7%，不會引起氣道炎癥，相對比較安全。與有創檢查（支氣管鏡、支氣管鏡下肺泡灌洗液等檢查）相比，具有無創、安全、可靠、簡便的優點[7]，且檢測結果相一致[10]。且與支氣管肺泡灌洗液等侵入性檢查相比，誘導痰技術檢查更安全、可重復、更容易被患者接受。誘導痰技術與呼出氣一氧化氮（FeNO）等無創檢查均能較好地反映氣道炎癥水平，具有一致性[11]。然而，由高滲鹽水產生的高滲壓可直接刺激氣道，加速黏液纖毛的清除，增加腺體的分泌，而高滲鹽水本身也可引起支氣管收縮，出現喉嚨痛、咽干等咽喉部刺激癥狀，因此，在誘導過程中應嚴密關注患者病情變化，以防因氣道痙攣而引發呼吸困難。

2 誘導痰技術在COPD診治中的應用

2.1 誘導痰技術用于評估氣道炎癥及氣流阻塞嚴重程度 COPD是一種以不完全可逆氣流受限為特征的慢性氣道炎癥。誘導痰細胞計數是評價氣道炎癥類型和嚴重程度的一種無創、可靠的方法。研究表明，誘導痰中中性粒細胞比率與COPD嚴重程度及生活質量顯著相關[12]。誘導痰中的嗜酸性粒細胞與肺功能有關：高嗜酸性粒細胞水平與低肺功能有關，而肺氣腫和空氣潴留在低嗜酸性粒細胞患者中更為嚴重[13]。COPD患者誘導痰中嗜酸性粒細胞計數既能表示炎癥的急性加重，也能表示持續炎癥的存在。

COPD患者下呼吸道和肺部慢性炎癥過程與細胞因子水平有關。研究表明，COPD患者肺組織中細胞因子如IL-1、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、TNF-α與COPD急性加重（AECOPD）相關[14]。COPD患者誘導痰中IL-6水平與肺功能呈負相關[15]，其可調節免疫應答、參與急性期反應和造血功能，在機體的抗感染免疫反應中起重要作用，是一種多功能的細胞因子。IL-8是一種重要的中性粒細胞趨化因子，其在誘導痰中的水平與FEV1、FEV1/FVC、PO2呈負相關[16]。而IL-10是一種保護性抗炎因子，與FEV1呈正相關[17]。COPD患者誘導痰中IL-26是評估COPD患者肺組織炎癥最有前景的細胞因子之一，與FEV1和FEV1/FVC呈負相關[18]。

降鈣素原是眾所周知的炎癥反應標志物，其水平在全身炎癥反應時明顯升高，TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等細胞因子能促進降鈣素原合成和分泌，降鈣素原也可作為評估抗生素療效的指標[19]。研究表明，降鈣素原與COPD的發生發展相關，誘導痰中降鈣素原與細菌感染有關，與FEV1呈負相關，可用于AECOPD誘因的鑒別診斷[17]。

褶皺家族成員A1（BPIFA1）是一種分泌性保護蛋白，屬于殺菌/增加滲透性的褶皺家族成員。研究發現，COPD患者誘導痰中BPIFA1水平與肺功能和中性粒細胞比例呈顯著負相關，且與疾病的分期及分級相關[20]，提示BPIFA1在COPD的疾病進展中發揮了重要作用。

目前生物標志物在呼吸系統中的作用是一個研究熱點，也為COPD發病機制的研究提供了新思路，從而有助于早期發現 COPD[21]。

2.2 誘導痰技術用于指導激素的使用 糖皮質激素（ICS）是目前最有效的抗炎藥物。誘導痰細胞的分類對COPD患者使用ICS具有指導作用。痰中嗜酸性粒細胞計數升高是鑒別患者對ICS治療反應的可靠指標[22]。痰嗜酸性粒細胞的升高，提示病情加重，需要ICS等藥物治療[13]。ICS對嗜酸性粒細胞比率（EOS%）≥3%的患者臨床療效較好，可指導出院患者長期吸入ICS。

2.3 誘導痰技術用于評估療效及預后 動態監測誘導痰中炎癥細胞及炎癥因子的水平，可以了解COPD患者的嚴重程度及預測病情進展，以及評估藥物療效。COPD診斷、治療與預防全球倡議（GOLD）在2017年發布的循證臨床研究指南中提到，誘導痰中的嗜酸性粒細胞，可以預測病情惡化的風險。此外，近年來發現COPD患者誘導痰中IL-1基因和蛋白水平的升高能夠預測患者未來1年的頻繁急性加重[23]，COPD患者誘導痰中病毒檢測陽性與病情惡化相關[24]。

2.4 誘導痰技術用于區分COPD表型 COPD現在已經被公認為是一種異質性疾病，據此將COPD分成不同表型，目前對于COPD表型的研究熱點主要在炎癥表型。與FeNO相比，支氣管誘導痰細胞學能更準確地評價COPD患者氣道炎癥表型，這有助于識別對ICS治療有效的氣道炎癥表型患者，指導COPD患者的治療和管理[25]。根據誘導痰細胞計數分類可將AECOPD分為以下四種炎癥表型[26]：嗜酸性粒細胞型（EO）、中性粒細胞型（NE）、混合粒細胞型（MC）和少粒細胞型（PA）。其中研究已經證實，EO表型與短期全身炎癥反應及ICS療效好有關[27]。

綜上所述，誘導痰技術是一種無創、相對安全、可靠、可重復的一種有效的檢測技術，通過應用誘導痰技術可以評估COPD患者的病情嚴重程度，進而指導個體化精準用藥及評估藥物療效，并有助于預測患者預后，對于降低COPD患者發生急性加重的頻率、改善患者生活質量及減輕社會醫療負擔具有重要意義。然而，COPD患者誘導痰中仍有許多未知的、潛在的與疾病相關的生物標志物，需要進一步探索。隨著激光掃描細胞計數儀和流式細胞儀的出現以及誘導痰檢查的逐步引入，相信誘導痰技術將在不久的將來成為常規檢查，為更多的呼吸系統疾病患者提供更快速、方便、準確的診斷和治療依據。