白介素22對胰腺疾病的多種作用

張權福 艾迎春

佳木斯大學，黑龍江省佳木斯市 154002

白介素-22(IL-22)參與淋巴細胞的發育，并作為效應細胞因子的快速和早期來源，這些效應細胞因子是響應病原體誘導的微環境變化而釋放的。它與IL-10細胞因子家族的其他成員一樣，也被證明可促進致病過程。 特別是IL-22與各種常見的惡性腫瘤(例如結腸癌、胃癌、肝癌、乳腺癌)和幾種自身免疫性疾病(類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、牛皮癬和克羅恩病)。IL-22在炎性疾病中的作用是動態的，它可以發揮保護和致病性功能，如潰瘍性結腸炎和克羅恩病的炎性腸疾病已顯示[1]。 在這里，筆者總結并討論了IL-22在胰腺損傷相關疾病中的作用及其潛在機制的最新知識。

1 IL-22的生物學特征

1.1 IL-22基因的分子結構 盡管最早的研究發現IL-22僅在胸腺和大腦中表達，但隨后的研究發現在腸、肝、肺、皮膚、脾臟和胰腺等其他組織中表達[2]。IL-22由Th1、Th17、Th22等淋巴細胞分泌。IL-22是包含IL-10、IL-19、IL-20、IL-24、IL-26、IL-28α、IL-28β和IL-29的IL-10家族的成員，由于其潛在的組織保護作用而引起人們的關注。人類IL-22基因位于12q15號染色體上。包含6個外顯子和5個內含子，長度為6kb，第一個外顯子位于TATA盒下游24bp的位置屬于非編碼基因，IL-22基因的537bp開放閱讀框編碼179個氨基酸，在人類和小鼠之間具有79%的同源性。人IL-22基因序列包含一個33個氨基酸的信號肽，該肽在分泌146個氨基酸的細胞因子蛋白之前就已被去除。

1.2 IL-22受體復合物 IL-22通過與異二聚跨膜受體復合物結合而發揮其生物學作用。 IL-22的受體(IL-22R)具有兩個異二聚體亞基IL-10R2和IL-22R1，后者在免疫細胞中不存在，但在皮膚、小腸、結腸、腎臟、肝臟和胰腺中高表達。此外，IL-22對IL-22R1具有高親和力。 IL-10R2幾乎完全無法單獨結合IL-22，但對IL-22/IL-22R1復合物具有中等親和力。IL-22首先與IL-22R1以1∶1的比例結合，此后IL-22/IL-22R1復合物與IL-10R2結合以激活下游信號傳導。IL-22的主要信號傳導靶是STAT1，STAT3和STAT5，它們通過誘導酪氨酸激酶1和酪氨酸激酶2的磷酸化而被激活。

2 IL-22與胰腺疾病

眾所周知，IL-22與多種疾病有關，包括通過各種應激導致胰腺損傷的致病過程，例如胰腺炎癥、胰腺纖維化、胰腺癌和糖尿病。在以下各節中，筆者將討論IL-22/IL-22R在各種胰腺疾病中的作用及其潛在機制。

2.1 IL-22與胰腺炎 胰腺炎是由胰蛋白酶介導的自我消化引起的胰腺疾病。在正常情況下，胰腺組織內沒有可檢測到的胰蛋白酶活性。 胰液通過Oddi括約肌和胰管不斷進入十二指腸。十二指腸黏膜酶分泌腸激酶，激活胰蛋白酶，產生活性胰蛋白酶。 如果流出道梗阻并且限制了活性酶，則會發生胰腺炎。通常，胰腺炎有兩種類型：急性胰腺炎(AP)和慢性胰腺炎(CP)。考慮胰腺腺泡細胞高水平表達IL-22受體亞基IL-22R1，因此可以推測IL-22可能也防止腺泡細胞死亡和胰腺炎。研究表明IL-22可以有效保護小鼠免遭青霉素誘發的胰腺炎[3]。盡管IL-22對胰腺炎具有有益作用，但也有報道說IL-22在不同類型的AP之間功能不同。AP是一種以免疫細胞相關炎癥介導的胰腺實質損傷的疾病，包括兩種亞型：重度AP和輕度AP。最近的研究表明，在輕度AP模型中，內源性IL-22主要是抗—炎癥介質，通過誘導Reg3蛋白在腺泡細胞中的表達抑制炎性細胞的浸潤，但是在AP的早期階段并不能防止腺泡損傷[4]。然而，當將IL-22應用于AP的嚴重動物模型中時，它對炎癥介導的腺泡損傷具有明顯的保護作用[4]。IL-22的保護機制可能包括在胰腺中誘導Bcl-2和Bcl-XL基因表達，以及隨后減少自噬體形成。IL-22激活導致STAT3下游基因的上調，包括Bcl-2和Bcl-XL。 Bcl-2和Bcl-XL的增加隨后與beclin1結合，抑制自噬體在胰腺炎中的形成并減輕腺泡細胞損傷。酒精性胰腺炎是急性和慢性胰腺炎的主要原因，其局部溶酶體相關膜蛋白2(Lamp-2，一種溶酶體蛋白)耗竭，隨后抑制了溶酶體和自噬體的融合。盡管在酒精性胰腺炎的早期階段觀察到IL-22的水平上調，而不論疾病的嚴重程度如何，但仍有待闡明IL-22是否直接調節Lamp-2基因的表達并隨后改善酒精性胰腺炎。與AP的早期相反，當胰腺中IL22產生的CD4+T細胞數量顯著減少時，發現IL-22的產生在AP的晚期減少[4]。然而，在這一階段，ILCs是另一類IL-22產生細胞，在發生胰腺炎的胰腺組織中高度增加，因此部分恢復了IL-22的產生。然而，眾所周知，AP中也存在促炎性調節劑，包括IL-1、IL-6、IL-8、血小板活化因子和趨化因子。因此，當抗炎機制(如AP中的IL-22、IL-10和IL-1ra)不能充分抵抗促炎反應時，一系列的炎癥反應可導致全身反應并導致AP甚至是多器官功能障礙綜合征(MODS)。

2.2 IL-22與胰腺纖維化 IL-22已被證明在纖維化中具有保護作用，涉及肺纖維化、腎纖維化、腸纖維化、心臟纖維化和肝纖維化的致病狀態。因此，可以推測IL-22也可能對胰腺纖維化中的組織損傷具有一定的保護作用。慢性胰腺炎(CP)導致胰腺組織的持續性和永久性損傷，破壞各種分子機制，損害細胞和器官功能。最近提出的CP的機制定義概述了各種環境和遺傳因素在CP進程中的作用[5]。胰腺纖維化是CP的典型病理過程之一。在這些因素中，吸煙已被證實是獨立的危險因素，可導致CP加速發展[6]。盡管來自病例對照研究和基于人群的研究數據表明吸煙與CP之間存在依存性和劑量依賴性，但其潛在機制仍然未知。在腺泡細胞損傷期間，CD4+T細胞被募集到損傷部位，吸煙者胰腺中芳香烴受體(AHR)配體的存在與CD4+T細胞上的AHR相互作用并上調IL-22的表達[7]。功能性IL-22受體由胰腺星狀細胞表達，IL-22的同源結合導致STAT3活化并誘導細胞外基質相關基因纖連蛋白1(Fn1)和Ⅰ型膠原A1(Col1a1)。此外，AHR還上調Foxp3β調節性T(Treg)細胞中轉化生長因子(TGF)-β(一種定義明確的促纖維化細胞因子)的表達。因此，Treg細胞可能有助于CP中纖維化的促進作用。這些發現表明，免疫細胞和胰腺星狀細胞之間可能存在潛在的串擾機制，支持促進纖維化，因為已知免疫細胞會產生IL-22，但缺乏IL-22的表達。

2.3 IL-22和胰腺導管腺癌(PDAC) IL-22對癌癥的發生和發展的貢獻是眾所周知的。癌細胞通過利用IL-22/IL22R信號級聯反應存活并增殖。 IL-22水平升高被認為是許多惡性腫瘤預后不良的標志，包括肺癌、肝癌、胃癌、結腸癌和胰腺癌。IL-22還促進PDAC的侵襲性。這可能表明p-STAT3和基質金屬蛋白酶(MMP)9的表達上調，因為IL-22誘導的胰腺癌細胞株侵襲已被STAT3上調MMP9的表達介導[8]。 實際上，已經充分證明了STAT3腫瘤細胞侵襲的作用。在乳腺癌中，STAT3的表達與淋巴結轉移密切相關，在胃癌中，STAT3和Skp2/p27/p21途徑的協同作用介導腫瘤細胞的遷移和侵襲。通常，STAT3的磷酸化在癌細胞的侵襲，轉移和生長中起著重要作用，特別是在PDAC中，預后不良。活化的STAT3誘導許多MMP的表達，其中MMP9在細胞外基質的降解和重塑中發揮作用(處于動態平衡狀態)，并且可以充當癌癥的介體，如前列腺癌和卵巢癌的轉移所顯示的。 因此，IL-22與其受體復合物結合，可能有助于促進癌癥的發病。鑒于IL-22R1僅限于上皮來源的組織，內源性IL-22信號傳導的阻斷可能是治療IL-22R陽性癌癥的有用的治療方法。

2.4 IL-22與糖尿病 糖尿病(DM)是全球性的健康問題，其特征在于胰島素分泌或胰島素作用受損。由于DM的代謝紊亂與罹患心血管疾病，血脂異常和感染的風險增加有關，以及發病率和死亡率的總體升高，因此闡明DM的潛在分子機制至關重要。 DM的獨特類型，即1型糖尿病(T1D)和2型糖尿病(T2D)，使IL-22介導的致病機制的研究更加復雜。T1D也稱為青少年糖尿病，是一種以自身免疫為特征的自身免疫性疾病。盡管尚未完全了解，T1D的病因學涉及環境和遺傳因素之間的復雜的相互作用。這種相互作用引起胰島的初始損傷，導致T細胞介導的自身免疫反應，從而誘導β細胞的失調和破壞。 IL-22與IL-22R結合后激活STAT3和隨后胰島再生(Reg)蛋白的上調。 Reg蛋白與細胞周期蛋白D1結合激活轉錄因子2(ATF-2)的表達，最終誘導β細胞再生。最近，血小板源性生長因子(PDGF)也已顯示出通過其激活細胞周期蛋白D1和隨后誘導β細胞周期G1向S轉變來刺激β細胞再生的作用。與PDGF和Reg1 一樣，IL-22已被證明直接參與促進細胞周期進程和細胞存活。IL-22可能通過上調Reg蛋白來促進胰島的β細胞再生，這種蛋白可能會指導在T1D的未來治療策略。T2D的特征是胰腺β細胞無法分泌足夠的功能性胰島素，考慮到胰島素的化學性質是蛋白質，由于T2D導致的過度生產，β細胞內質網(ER)內胰島素的錯誤折疊會導致ER應激，可引起β細胞的氧化應激。內質網應激導致炎癥信號轉導，IL-22介導的內質網緩解和氧化應激導致胰島趨化因子產生受到抑制[9]。研究證明IL-22通過IL22R1和STAT3作用于β細胞，因此上調了Sod2(編碼超氧化物歧化酶2)、Gpx5(編碼谷胱甘肽過氧化物酶-5)和Prdx5(編碼過氧化物泛素-5)，催化H2O2轉化為H2O。但是，H2O2和一氧化氮可以反應形成過亞硝酸鹽，這會導致蛋白質錯誤折疊和β細胞凋亡。因此，由IL-22調節的氧化應激途徑具有降低細胞內O2，H2O2，一氧化氮，氫氧化物和亞硝酸鹽的濃度的能力，有力地解釋了IL-22如何防止ER應激進一步改善T2D。

盡管關于IL-22的研究在闡明胰腺炎，胰腺纖維化和糖尿病的致病機制方面取得了重大進展，但胰腺癌的致病機制仍然未知。迄今為止，IL-22在胰腺疾病的病原學中的作用表明，在完全闡明各種胰腺疾病中IL-22的獨特機制后，其治療潛力將大幅度增加。