TDM對(duì)重癥患者個(gè)體化抗感染治療的指導(dǎo)意義

薛曉燕，周曙俊

常州市第一人民醫(yī)院 1 藥學(xué)部;2 重癥醫(yī)學(xué)科，常州213003

重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）內(nèi)患者大多病情危重，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)變化大，同時(shí)合并臟器功能不全與器官支持手段，且耐藥菌感染多見(jiàn)，給臨床抗感染治療帶來(lái)了挑戰(zhàn)[1]。臨床藥師基于對(duì)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)的把握，結(jié)合抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)（PK/PD）特點(diǎn)，在重癥患者的抗感染及臨床會(huì)診中協(xié)助醫(yī)生制定合理的藥物劑量與給藥方式，是ICU 室臨床藥師日常工作的一個(gè)重要內(nèi)容。

1 重癥感染時(shí)抗菌藥物PK/PD 變化

重癥患者發(fā)生感染時(shí)，毛細(xì)血管通透性增加、第三間隙液體增加、表觀分布容積（Vd）增加，親水性抗菌藥物的細(xì)胞穿透性較低，主要分布于血液與體液中，藥物Vd 小，其Vd 增加顯著。低蛋白血癥患者常伴有毛細(xì)血管通透性增加、組織水腫，使得Vd顯著增加，導(dǎo)致血藥濃度降低[2]。另外，重癥患者存在不同程度的肝腎功能損傷，常在接受持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）、體外膜肺氧合（ECMO）、血漿置換（TPE）等器官支持手段治療，需要根據(jù)抗菌藥物的PK/PD 特點(diǎn)、體外臟器支持對(duì)藥物清除的影響[3]、病原體的耐藥性，綜合評(píng)估患者的肝腎功能水平與當(dāng)前所處感染情況，由此來(lái)制定一個(gè)較為合適的抗菌藥物劑量。當(dāng)然，真正能實(shí)現(xiàn)患者個(gè)體化給藥劑量的確定需要依靠治療藥物濃度監(jiān)測(cè)（TDM）。

2 重癥患者抗感染治療目標(biāo)性用藥

與經(jīng)驗(yàn)性抗感染相比，由最低抑菌濃度（MIC）指導(dǎo)給藥劑量確定向前邁進(jìn)了一步，但須依賴(lài)細(xì)菌藥敏試驗(yàn)；若缺乏病原學(xué)依據(jù)，宜應(yīng)對(duì)本科室、本醫(yī)院、本地區(qū)的細(xì)菌耐藥性情況了解清楚。隨著MIC的增大，抗菌藥物給藥劑量相應(yīng)增大，時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物的給藥方式宜由間斷給藥向延時(shí)輸注改變[4]。對(duì)于ICU 內(nèi)感染性休克、肝腎功能損傷、多重耐藥（MDR）菌感染、CRRT/ECMO、燒傷等患者行TDM可提高療效、降低毒性，精確指導(dǎo)患者的用藥劑量；但也依賴(lài)細(xì)菌藥敏結(jié)果，且對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確度要求較高。

3 抗菌藥物TDM 結(jié)果指導(dǎo)劑量調(diào)整實(shí)例

3.1 達(dá)托霉素、替加環(huán)素、多黏菌素

患者1，男，33 歲，90 kg，診斷：心跳呼吸驟停，心肺復(fù)蘇術(shù)后。入ICU 后予AV-ECOM 支持4 天，予達(dá)托霉素1 g ivgtt qd 抗感染。2 周后，患者持續(xù)發(fā)熱，炎癥指標(biāo)升高，CT 提示兩肺炎癥，連續(xù)3 天痰培養(yǎng)：廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（XDRAB）（3+），導(dǎo)管培養(yǎng)：廣泛耐藥肺炎克雷伯桿菌（XDRKP），予以更換中心靜脈導(dǎo)管。并予替加環(huán)素150 mg ivgtt q12h（首劑300 mg st）聯(lián)合多黏菌素B 100 萬(wàn)單位 ivgtt q12h（首劑200 萬(wàn)單位st）抗感染。由于患者體重較大，感染較重，行TDM 指導(dǎo)用藥方案調(diào)整。臨床藥師首先協(xié)助醫(yī)生制定穩(wěn)態(tài)抽血點(diǎn)，血樣放冰箱冷藏，再裝冰袋送至外院行TDM，從采樣到得到TDM結(jié)果需2 天左右，期間患者的抗感染方案暫未改變。依據(jù)病情變化、病原學(xué)與TDM 結(jié)果等，行用藥方案調(diào)整，患者感染得到有效控制，并拔除氣管切開(kāi)套管，呼吸平穩(wěn)、言語(yǔ)正常，予以出院并康復(fù)治療。

治療中先后得TDM結(jié)果：①達(dá)托霉素，峰濃度（Cmax）102 μg·mL-1，6 h 濃度（C6h）65.1 μg·mL-1，12 h濃度（C12h）51.3 μg·mL-1，谷濃度（C6h）32.6 μg·mL-1，計(jì)算AUC0～24=780。②替加環(huán)素，Cmax為2.30 μg·mL-1，6 h 濃度C6h0.915 μg·mL-1，Cmin0.538 μg·mL-1，計(jì)算藥時(shí)曲線(xiàn)下面積AUC0～24=18.72。③多黏菌素B，Cmax3.47 μg·mL-1，C6h1.01 μg·mL-1，Cmin0.828 μg·mL-1，計(jì)算AUC0～24=26.7。

臨床藥師解讀TDM結(jié)果：①達(dá)托霉素PK/PD指數(shù)為AUC0～24/MIC（低抑菌濃度），重癥患者中需達(dá)到AUC0～24/MIC≥666；Cmin＜3.2 mg·L-1與各種G+菌感染的住院患者的不良結(jié)果有關(guān)，Cmin＞24.3 mg·L-1與CPK 升高＞30 倍相關(guān)[5]。當(dāng)MIC 為1 mg·L-1時(shí)，該患者達(dá)托霉素AUC/MIC=780，偏高；且谷濃度32.6 μg·mL-1，其產(chǎn)生毒副作用風(fēng)險(xiǎn)增高；另外，達(dá)托霉素要求Cmax/MIC 59～94[6]，該患者Cmax/MIC 102，偏高。因此，考慮該患者達(dá)托霉素濃度偏高，建議降低給藥劑量為0.5 g ivgtt qd。②替加環(huán)素治療復(fù)雜性腹腔感染目標(biāo)值A(chǔ)UC0～24/MIC≥6.69；復(fù)雜性皮膚或軟組織感染目標(biāo)值A(chǔ)UC0～24/MIC≥17.9；肺部感染目標(biāo)值A(chǔ)UC0～24/MIC≥12.8[7]。當(dāng)替加環(huán)素MIC≤1 mg·L-1時(shí)，該患者AUC0～24/MIC 達(dá)標(biāo)。考慮藥物濃度暫達(dá)標(biāo)，請(qǐng)醫(yī)師根據(jù)臨床表現(xiàn)和微生物檢查結(jié)果進(jìn)行判斷，暫無(wú)需改變給藥劑量。③多黏菌素B 的PK/PD 推薦為AUC0～24/MIC＞20[7]，當(dāng)MIC 為1 mg·L-1時(shí)，該患者多黏菌素AUC0～24/MIC=26.7，藥敏報(bào)告單顯示，多黏菌素B 的MIC 為0.5 mg·L-1（敏感），因此該患者多黏菌素B 的藥物濃度達(dá)標(biāo)，無(wú)需改變給藥劑量。

3.2 亞胺培南西司他丁

患者2，女，30 歲，65 kg，診斷：多處損傷、HAP。患者肺部XDRAB 感染，藥敏結(jié)果示：亞胺培南、美羅培南的MIC＞8 μg·mL-1。醫(yī)囑予亞胺培南西司他丁鈉0.5 g 泵入q6h×2[8]聯(lián)合替加環(huán)素100 mg ivgtt q12h（首劑200 mg st）抗感染。考慮到碳青霉烯類(lèi)耐藥，亞胺培南MIC＞8 μg·mL-1，為保證抗感染效果，待該藥穩(wěn)態(tài)后，行TDM 指導(dǎo)下用藥方案調(diào)整。

TDM 結(jié)果回報(bào)：谷濃度5.76 μg·mL-1，峰濃度15.90 μg·mL-1，當(dāng)MIC=8 時(shí)，持效時(shí)間，即給藥間隔為藥物濃度超過(guò)MIC 的時(shí)間占給藥間隔百分比（%T＞MIC）為80%，當(dāng)MIC=16 時(shí)，%T＞MIC 為0%。

臨床藥師解讀TDM結(jié)果：亞胺培南為親水性抗菌藥物，Vd 較小，主要通過(guò)腎臟清除。碳青霉烯類(lèi)的PK/PD 指標(biāo)為%T＞MIC 超過(guò)40%，重癥患者可能會(huì)受益于更長(zhǎng)的暴露時(shí)間（例如100%fT>MIC）和更高劑量的藥物暴露（例如2～5×MIC），雖然治療指數(shù)通常較寬，但高劑量暴露與神經(jīng)毒性有關(guān)[5]。該患者亞胺培南藥敏結(jié)果為MIC＞8 μg·mL-1，建議評(píng)估患者的抗感染治療情況，暫時(shí)可維持當(dāng)前給藥劑量，必要時(shí)再適當(dāng)加量并關(guān)注神經(jīng)毒性是否發(fā)生。

3.3 利奈唑胺

患者3，男，39 歲，87 kg，診斷：失血性休克、頸部開(kāi)放性傷口、創(chuàng)傷性縱膈血腫、血?dú)庑亍＝?jīng)驗(yàn)性予利奈唑胺600 mg ivgtt q12h，考慮到患者為青壯年且傷口滲出明顯，為保證抗感染效果，利奈唑胺給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，行TDM 指導(dǎo)下用藥方案調(diào)整。臨床藥師制定穩(wěn)態(tài)抽血點(diǎn)，血樣放冰箱冷藏備用，待行TDM。

TDM 結(jié)果回報(bào)：Cmin＜0.5μg·mL-1，峰濃度6.36μg·mL-1，給藥后C6h＜0.5 μg·mL-1，計(jì)算該患者的AUC約20。

臨床藥師解讀TDM結(jié)果：利奈唑胺為中度親脂抗菌藥物，主要通過(guò)非腎清除，最大效率為%T>MIC≥85%、AUC0～24/MIC 80～120，當(dāng)Cmin>7～10 mg·L-1、AUC0～24>300～350 時(shí)，可能會(huì)誘導(dǎo)血小板減少。利奈唑胺Cmin>2 mg·L-1與AUC0～24/MIC≥80 相關(guān)性良好，Cmin在2～7 mg·L-1是推薦的最佳藥物暴露，同時(shí)可以減少血液毒性[6]。該患者利奈唑胺的血藥濃度偏低，建議增加給藥劑量為600 mg ivgtt q8h。

3.4 萬(wàn)古霉素

患者4，男，38 歲，診斷：多處損傷、失血性休克、創(chuàng)傷性膀胱破裂等。血培養(yǎng)提示MRSA，醫(yī)囑予萬(wàn)古霉素1g ivgtt q12h 抗感染，用藥3 天后患者仍高熱。臨床藥師會(huì)診知患者體重85 kg，肌酐（Cr）78 μmol·L-1，每天尿量正常，計(jì)算肌酐清除率（CrCL）約136.7 mL·min-1，建議增加萬(wàn)古霉素劑量，并在劑量調(diào)整前先抽血測(cè)定谷濃度。醫(yī)生采納建議，加量為1 g ivgtt q8h，并復(fù)測(cè)穩(wěn)態(tài)后的谷濃度。經(jīng)調(diào)整后，患者體溫逐漸下降至正常，炎癥指標(biāo)呈下降趨勢(shì)，抗感染有效。萬(wàn)古霉素血藥谷濃度示：調(diào)整前4.6 μg·mL-1，偏低；調(diào)整后17.4 μg·mL-1，在推薦的血藥濃度范圍。

臨床藥師分析：萬(wàn)古霉素為親水性抗菌藥物，Vd 較低，主要經(jīng)腎臟清除，穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度范圍為10～20 mg·L-1，重癥患者需15～20 mg·L-1，AUC0～24/MIC 目標(biāo)≥400[9]，當(dāng)病原體的MIC>1 mg·L-1時(shí)，達(dá)到此比值具有難度。臨床使用時(shí)需注意急性腎損傷（AKI）、CRRT、慢性腎衰竭（CKD）、腎功能亢進(jìn)（ARC）時(shí)的劑量調(diào)整。該患者為ARC 人群。

ICU 內(nèi)有20%～30%的重癥患者存在腎功能亢進(jìn)。創(chuàng)傷、燒傷和大外科手術(shù)，甚至感染等誘因?qū)е麓罅垦装Y因子釋放，使得血管通透性增加，心輸出量增加，腎血流腎灌注增多，腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）顯著增加。還有部分正常腎功能患者但存在CRRT 的情況，如因保守治療無(wú)法糾正的電解質(zhì)水平異常，各種原因?qū)е碌募∷峒っ浮⒓〖t蛋白升高，清除炎癥介質(zhì)等因素，這類(lèi)患者的藥物清除需加上CRRT的體外清除，也屬于ARC 的患者群體。

ARC 患者在接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗生素時(shí)，82%的患者將達(dá)不到治療濃度。ARC 的定義為肌酐清除率CrCL≥130 mL·min-1，與正常腎功能患者相比，其藥-時(shí)曲線(xiàn)明顯變窄，AUC 顯著減小，使得%fT>MIC達(dá)標(biāo)率降低，而對(duì)Cmax/MIC 影響不大[10]。因此，ARC對(duì)經(jīng)過(guò)腎臟排泄的時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物的影響較大，如β 內(nèi)酰胺類(lèi)、糖肽類(lèi)等需要增加劑量；而濃度依賴(lài)性抗菌藥物如氨基糖苷類(lèi)等則不需調(diào)整劑量。

4 小 結(jié)

ICU 內(nèi)重癥患者進(jìn)行抗感染時(shí)，應(yīng)考慮體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)處于動(dòng)態(tài)變化中，臨床需動(dòng)態(tài)調(diào)整抗菌藥物的劑量。在給藥前需結(jié)合患者的具體情況，如年齡、體重、Vd 變化、白蛋白水平、肝腎功能，是否接受CRRT、ECMO 等，關(guān)注致病菌的耐藥情況與MIC 值，并結(jié)合抗菌藥物PK/PD 特性、劑量調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)等，來(lái)確定合適的抗感染藥物與劑量。最有效的劑量調(diào)整來(lái)源于血藥濃度監(jiān)測(cè)，在有條件的情況下盡可能行TDM，在正確解讀TDM 報(bào)告單的基礎(chǔ)上，真正實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，使患者的抗感染獲益。藥師作為ICU治療團(tuán)隊(duì)的一員，參與患者抗感染治療方案的制定與調(diào)整，為患者的治療和臨床轉(zhuǎn)歸起到積極作用。