機器學習在乳腺癌全程全方位管理中的研究進展

徐一云，陳佳靜，秦悅農，吳春宇，孫霃平，劉勝

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院中西醫結合乳腺科，上海 200032)

近年來隨著篩查的普及和相關科技成果的轉化，女性發病率最高的惡性腫瘤——乳腺癌的早期確診率顯著提高，同時患者的預后顯著改善[1]。乳腺癌的全程全方位管理涵蓋了以腫瘤規范化治療為基礎的“精準治療”和早期乳腺癌治療后“慢病化管理”兩大模塊，同時也帶來了更多量級、多維度、高度復雜性、異質性的乳腺癌相關診療數據。然而，受限于醫療資源分配不均、人力資源的有限性以及不同臨床評估標準體系的差異等因素，未來將乳腺癌的全程全方位治療管理理念高效地應用于臨床還面臨諸多挑戰。數字技術的快速革新以及人工智能醫療、“互聯網+”醫療、物聯網醫療等概念及產業的發展，極大地促進了醫療大數據的傳輸、存儲、監測、應用與開發[2-3]。機器學習作為一種智能數據處理、分析、輔助制訂決策、預測事件結局的技術，已廣泛應用于醫療領域，在生命和醫學科學研究中具有重要地位[4]。現就機器學習在乳腺癌全程全方位管理中的研究進展予以綜述。

1 機器學習概述

機器學習是指計算機通過模擬人類行為實現智能學習和處理的技術。邏輯回歸等基礎算法是早期機器學習的主要算法，自20世紀80年代起，卷積神經網絡(convolutional neural network，CNN)[5-6]、支持向量機(support-vector machine，SVM)[7]、隨機森林[8]等相繼誕生，但其數據和算力限制了機器學習的發展。進入21世紀，計算機算力的指數級增長推動了深度學習、生成對抗網絡的應用與實踐，實現了機器模仿人類寫作、繪畫等，著名的Alpha Go系列人工智能更是展現了機器學習領域中深度強化學習在圍棋等擬人化復雜思維運算領域的成功[9-10]。目前，機器學習已應用于醫療領域，旨在協助臨床醫師為每例腫瘤患者提供個性化的診療方案。

機器學習的步驟主要包含數據采集、數據處理、數據分析、分析與總結。其中，數據分析即運用適當數學模型總結樣本中的規律，同時在未知的情形下進行驗證，以得出符合已知規律的結論，核心為機器學習的學習方法。而數據分析包括：①分類，通過使用標簽和參數來預測離散的分類響應值；②聚類，將數據劃分為子組；③回歸，預測連續響應的數值以識別分布趨勢。其中，分類和回歸基于監督學習，而聚類涉及無監督學習。

2 機器學習與乳腺癌的綜合診療及全程全方位管理

乳腺癌的診療方案涉及腫瘤篩查、診斷、治療、預后、隨訪期間相關并發癥等環節。機器學習算法在兼顧乳腺癌診療環節中的數據類型、研究目的、專業要求甚至產業結構差異性的同時，還具有良好的臨床應用能力。

2.1提高乳腺癌篩查效率 乳腺癌的篩查依賴于乳腺彩色多普勒超聲、鉬靶和磁共振成像等影像檢查以及專科醫師的體格檢查。各種篩查方法聯合應用可以獲得較高的診斷靈敏度和特異度，有助于乳腺癌患者的早期診斷與干預，從而改善患者預后、減輕其經濟負擔。然而，由于傳統計算機輔助診斷系統多依賴專科醫師的手工特征提取，同時乳腺影像的診斷速度與精準度又受限于人力、工作時間、專業性等因素，不能適應目前呈指數級增長的乳腺影像數據。隨著機器學習和圖像處理技術的發展，以深度神經網絡模型為主的機器學習算法不僅可以解決圖像分類任務，還為乳腺癌的篩查、診斷、評估提供了可能[11]。有研究者開發了多尺度全CNN模型，實現了對乳腺鉬靶影像正常腺體以及乳腺良惡性腫瘤的自動分類，總體靈敏度達96%，受試者工作特征曲線下面積為0.99[12]。CNN等計算機算法被廣泛應用于乳腺癌的影像判別。McKinney等[13]開發的鉬靶篩查乳腺癌的人工智能系統受試者工作特征曲線下面積為0.889(英國)和0.8107(美國)。基于機器學習開發的人工智能系統對乳腺癌影像識別相關算法的不斷優化，提高了乳腺癌的篩查效率，降低了誤診率和漏診率。與乳腺彩色多普勒超聲影像相比，相對客觀且可公開獲取的鉬靶影像組學更受機器學習相關研究者的關注。

2.2優化乳腺癌病理診斷流程 整體切片成像系統的開發與應用實現了數字化輔助病理診斷。由于像素級的差異，與臨床影像相比，病理組織影像攜帶了更多關于細胞種類、形態、空間排列等信息，更適合開展基于深度學習的對乳腺癌病理影像進行分類診斷的應用研究，替代傳統病理診斷流程。在CAMELYON 16、ICIAR(International Conference on Image Analysis and Recognition)2018等機器學習算法輔助乳腺癌病理診斷的競賽中，排名靠前的算法均運用了CNN架構[14-15]。CNN、多尺度CNN等均可實現對蘇木精-伊紅染色的乳腺病理圖像中正常組織、乳房良性病變、原位癌、浸潤性癌的自動分類。由于深度學習模型的泛化性與訓練的樣本量密切相關，在樣本量受限時深度學習結合遷移學習可改善深度學習模型中過度擬合的問題[16]。

國外學者運用分類器模型實現了對91 505個母語為英語的乳腺病理報告的自動解析[17]。我國學者報道了一種以自然語言處理結合SVM算法判別乳腺中文病理檢查報告的方法，該方法對于二進制數值結果識別的完全正確率達85%(346/405)[18]。將機器學習算法應用于病理報告的判讀，可從繁冗的信息中高效提取乳腺癌分期、分子分型等關鍵信息，降低人為誤判的可能性。但受地域、病理醫師專業性的影響，病理表述內容及格式上存在差異，因此，未來更貼近母語使用習慣的算法將具有更廣闊的應用前景。

2.3輔助乳腺癌西醫綜合治療 計算機對圖像及文本進行檢測、分級等基礎分析，目的是使工作流程自動化，且不改變乳腺癌臨床工作流程和治療建議。另一方面，機器學習可以揭示數據特征之間隱藏的關聯性，如通過構建數學模型挖掘出術前醫療影像或文本中的特征與后續治療方案之間的相關性，而此類數學模型的應用與推廣可能對乳腺癌的臨床治療決策產生影響。研究已證實，≤2枚前哨淋巴結轉移的早期乳腺癌患者，無需行腋窩淋巴結清掃術且不影響術后總生存期[19]。前哨淋巴結活檢術作為一項創傷性操作，也可能導致上肢麻木、水腫等術后并發癥。Yu等[20]通過回顧性預后研究構建了動態對比增強磁共振成像放射學特征模型并進行了模型驗證，該模型可識別術前腋窩淋巴結轉移狀態，輔助醫師為不同淋巴結轉移狀態的乳腺癌患者制訂最優的手術方案，同時該模型也可預測早期乳腺癌患者的無病生存期。Zheng等[21]應用臨床參數結合深度學習超聲影像組學，預測早期乳腺癌患者術前腋窩淋巴結轉移狀態。以上研究借助機器學習實現以非侵入性方式預測早期乳腺癌腋窩淋巴結轉移情況，為臨床醫師選擇恰當的腋窩淋巴結手術治療方案提供了參考。

乳房在解剖結構中與心、肺等重要臟器毗鄰，精準選擇感興趣區域、保證其運動跟蹤度均與減少乳腺癌患者放療不良反應密切相關。有學者開發了基于CNN的方法，實現了自動選擇放療最優的表面感興趣區域，且其定位的精準率顯著高于醫師手動選擇的區域[22]。同時，機器學習還可實現光束與患者解剖匹配，從而通過面部表情預測患者進階運動，提高放療的穩定性[23-24]。還有研究以不同機器算法篩選最優模型，通過正電子發射計算機斷層顯像、磁共振成像等影像特征早期預測乳腺癌新輔助治療后病理完全緩解等情況[25-27]。運用計算機建模評估人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)基因過表達乳腺癌患者經新輔助治療后的HER2表達水平[28]，可以幫助臨床醫師在乳腺癌新輔助治療早期獲取更為精準的信息，及時評估或調整治療方案。

乳腺癌患者激素受體(hormone receptor，HR)的狀態是內分泌治療的指征，而乳腺癌患者HR的表達需要經免疫組織化學檢測。Naik等[29]開發了一個基于大樣本病理學習的深度神經網絡算法，可通過蘇木精-伊紅染色的病理組織影像預測乳腺癌患者的HR狀態，該算法可縮短乳腺癌患者獲得內分泌治療決策的時間。有學者以HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者電子健康記錄為數據集，運用機器學習和自然語言處理方法開發了預測HR+/HER2-早期和晚期乳腺癌進展的模型[30]。在晚期乳腺癌的診治領域開展相關機器學習的研究可使更多具有高危復發風險的患者獲得及時監測并及早進入一線治療。值得注意的是，新技術和新藥物的不斷研發上市、乳腺癌診療指南內容的不斷更新均會對目前機器學習模型的效能產生影響。

2.4輔助乳腺癌中醫診療 乳腺癌的中醫臨床診療流程涉及下列模塊：四診及癥狀的收集→辨病(臨床治療分期)→辨證→治法→方藥[31]。由于中醫相關醫療文本中癥狀、辨證記錄的模糊性、主觀性，中醫藥臨床研究的結果缺乏在更大數據集上驗證的準確性及可重復性。因此，中醫四診及癥狀的客觀化、標準化顯得尤為重要。目前機器學習已滲入乳腺癌中醫診療的各個方面。聲音、圖像的數字化存儲及處理可促進機器學習在中醫四診客觀化中的研究與應用，如運用SVM、反向傳播神經網絡等算法根據眼神特征將中醫中抽象的概念望神客觀化[32]；運用SVM、隨機森林、CNN等算法可實現舌象的客觀分類[33-34]；運用CNN可通過聲學信號實現聞診的虛實辨證[35]；此外，還可通過梯度推進、隨機森林結合K均值聚類算法增強高血壓病脈沖波模型的穩定性，實現脈沖波對脈診的客觀分類[36]。

目前，聚類、分類、關聯規則、邏輯回歸等傳統算法已廣泛用于基于醫療文本數據的乳腺癌證型的識別和處方分析。高秀飛等[37]應用聚類分析184例乳腺癌伴抑郁癥患者發現，肝郁氣滯、肝郁脾虛、肝腎陰虛、心脾兩虛為其主要證型，同時初步構建乳腺癌伴抑郁癥患者的中醫辨證模型。還有研究采用關聯規則、聚類分析等研究中醫古籍處方治療乳腺癌的用藥規律，以期根據臨床腫瘤負荷的不同，提供不同的用藥思路[38-39]。

通過機器學習可以使目前傳統中醫大數據具有標準規范定義，促進中醫藥現代化進程。人工神經網絡通過模擬自然神經元的運作機制，構建輸入與輸出間的系統模型。Huang等[40]運用神經網將2 738例乳腺癌患者醫療文本中的中醫關鍵術語進行標準化和集成，同時結合聚類分析完成乳腺癌證型及中醫處方治療目的的自動識別。由于患者的素體差異可能導致臨床治療分期相同的患者間出現“同病異治”的情況，將個體化治療差異極大的中醫診療思維轉化為更具實際操作性的代碼是目前機器學習的難點。在醫療智能化、數據共享化的時代背景下，以神經網絡為基礎架構的深度強化學習等算法可促進中醫內在診療邏輯的具體應用，助推中醫現代化的進程。

2.5監測乳腺癌相關身心疾病 積極監測乳腺癌相關并發癥以及早期心理干預可以改善患者的生活質量。如早期監測乳腺癌患者術后上肢淋巴水腫有助于及時干預控制病情[41]；運用人工神經網絡結合極限學習算法可實現對乳腺癌術后抑郁癥高危患者的早期識別[42]。近年來，隨著醫療物聯網相關產業的發展以及可穿戴式傳感器的普及，實現了對乳腺癌相關醫療健康數據的遠程獲取與實時監測[43]。高效地從數據中提煉出具有臨床意義的信息并進行早期干預，是目前“萬物互聯”時代大背景下機器學習算法面臨的挑戰。

2.6預測乳腺癌復發風險 傳統乳腺癌風險預測工具的開發及應用多基于患者的年齡、病理報告中描述的腫塊大小、腋窩淋巴結情況、免疫組織化學等指標。機器學習則試圖在臨床、病理影像等數據與基因表達之間構建相關算法模型，繞過人工閱片、撰寫報告、臨床判讀等環節，直接預測乳腺癌復發風險。Tahmassebi等[44]應用8種機器學習算法通過多參數磁共振成像預測乳腺癌新輔助化療患者的生存結果。基于基因層面的乳腺癌復發風險檢測方法受限于高昂的檢測成本及技術可及性，無法廣泛開展。但有研究通過機器學習算法初步實現了通過蘇木精-伊紅染色的乳腺病理組織圖像判別患者的雌激素受體狀態、PAM50(prediction analysis of microarray 50)評分和復發評分風險[45-46]。由此可見，開發出更具泛化性的乳腺癌預后模型可使乳腺癌相關信息的獲取由基礎、簡便向更高級、更復雜的層級跨越，以更低的成本完成對患者預后的精準預測，減少整個社會在基因層面檢測治療的支出，使更多患者獲益。

3 小 結

鑒于醫療行業的精密要求，必須控制過失誤差、系統誤差在極小范圍內。受限于乳腺癌精準治療指南的更迭、中醫個體化辨證施治、患者生物信息等相關倫理問題，目前的機器學習擔負著輔助醫師完成臨床決策的重任。機器學習對數據的存儲、共享、可重復性、預測性等功能已全面滲透于乳腺癌的篩查、診斷、治療、監測、評估、隨訪等各環節。未來，機器學習處理數據的高效能將逐步改變乳腺癌臨床診療中簡單重復的工作流程。而隨著5G通訊技術、物聯網、機器學習的協同發展，數字化醫療將為乳腺癌等疾病的診治及全方位管理帶來全新的體驗。