白芍總苷治療自身免疫性疾病的研究進展

汪娟,王芳

(1.甘肅中醫藥大學中西醫結合學院，蘭州 730000； 2.蘭州大學第二醫院生殖醫學科，蘭州 730000)

自身免疫性疾病是一種由機體免疫系統對自身抗原發起免疫攻擊，導致細胞破壞、組織損傷或功能障礙而引起的疾病。其發病機制復雜，主要與T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞功能異常以及促炎細胞因子過表達有關[1]。自身免疫性疾病多為原發疾病，且病因復雜、治療困難，嚴重危害人類健康。目前臨床多應用免疫抑制劑和激素治療自身免疫性疾病，但由于長期應用可導致患者不良反應嚴重、依從性差，其臨床廣泛應用受限。因此，尋找新的療效顯著且不良反應少的藥物成為臨床亟須解決的問題。中醫藥在輔助治療自身免疫性疾病方面療效顯著，長期應用療效穩定、不良反應少，且患者依從性好。目前臨床常用的治療自身免疫性疾病的中藥主要包括白芍總苷、雷公藤提取物等。白芍總苷常用于治療風濕免疫性疾病、皮膚病等自身免疫性疾病[2]。此外，白芍總苷與西藥聯用還可減少不良反應，同時在治療方面也有協同作用[3]。現就白芍總苷治療自身免疫性疾病的研究進展予以綜述。

1 白芍總苷的藥理作用

白芍是毛茛科植物芍藥的干燥根，其化學成分復雜，由于有效成分為一組糖苷類物質，統稱為白芍總苷[4]。白芍總苷具有廣泛的藥理活性，臨床可用于治療多種自身免疫性疾病。

1.1抗炎 機體發生炎癥反應通常是由細胞因子、細胞黏附分子、免疫調節分子以及炎癥介質異常表達所致。炎癥因子過表達會對機體造成損傷，而下調炎癥細胞因子表達是白芍總苷治療自身免疫性疾病的藥理作用之一。研究發現，白芍總苷可通過抑制炎癥細胞活化和募集、阻礙炎癥相關信號通路的傳遞發揮抗炎作用[5]。在分子水平上，白芍總苷可通過上調抗氧化因子活性抑制線粒體活性氧類的形成，進而抑制心肌細胞的氧化應激反應；還可通過AMP活化的蛋白激酶途徑校正線粒體動力學，增強線粒體生物能，改善過氧化氫條件下心肌細胞的氧化應激和炎癥反應，達到保護心肌細胞的目的[6]。此外，白芍總苷還可通過下調腸黏膜急性損傷患者炎癥因子的表達減少炎癥細胞浸潤，調節機體免疫功能，發揮抗炎作用[7]。綜上可知，白芍總苷可通過不同途徑減輕炎癥反應，保護機體免受損傷。

1.2免疫調節 自身免疫性疾病患者通常存在免疫失衡，且主要為輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)1/Th2和調節性T細胞(regulatory T cell，Treg細胞)/Th17細胞軸失衡。Th1細胞可分泌白細胞介素(interleukin，IL)-2、IL-3、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)等正性細胞因子，從而激活巨噬細胞功能，增強自然殺傷細胞活性[8]；Th2細胞可分泌IL-4、IL-10、轉化生長因子-β等負性細胞因子，介導機體體液免疫，調節自身免疫性疾病的發生發展[9]。而白芍總苷可通過升高Th2細胞比例、降低Th1細胞比例，維持Th1/Th2細胞軸平衡[1]。Treg細胞是機體中具有負向調節作用的T細胞亞群，可通過細胞之間的直接接觸或上調IL-2等細胞因子受體的表達抑制自身免疫性T細胞增殖，維持機體免疫耐受[10]。自身免疫性疾病患者體內存在Treg細胞異常，通常表現為Treg細胞功能異常或數量缺失以及Treg/Th17細胞軸失衡，而白芍總苷可通過上調Treg細胞表達、下調Th17細胞表達，調節Treg/Th17細胞軸平衡[1]。因此，白芍總苷可通過多種途徑抑制自身免疫反應并雙向調節免疫功能，維持機體免疫耐受。

1.3抗血栓 自身免疫性疾病以局部或全身異常炎癥反應為核心[11]，而凝血與炎癥之間存在纖維蛋白原、凝血酶等共同的調控分子，兩者相互影響導致血栓形成[12]。機體炎癥細胞因子產生增加可上調凝血相關分子的表達，導致血液流變學特征改變；同時，免疫復合物在血管壁上沉積，導致血管內皮細胞受損、內皮下膠原纖維暴露，進而激活凝血系統，導致血栓形成[13]。楊煜等[14]研究發現，白芍總苷不僅可延長血栓形成時間、縮短血栓長度，抑制體外血栓形成，還可顯著降低血細胞比容、血液高切黏度和低切黏度，表明白芍總苷可通過提高紅細胞的變形能力、降低紅細胞的聚集性而降低血液黏稠度，從而改變患者的血液流變學特征。另有研究發現，白芍總苷的提取物芍藥苷、五沒食子酰葡萄糖和原兒茶酸均可下調血管內皮活性物質的表達，發揮活血化瘀和體外抗凝的功效，從而進一步抑制血栓的形成[15]。

1.4保護肝功能 自身免疫性疾病患者需長期應用免疫抑制劑和激素治療，而此類藥物主要通過肝、腎代謝，因此會損傷肝功能。白芍具有養血柔肝的功效，是中醫藥治療肝炎、肝硬化的主要組成藥物，而白芍總苷可通過多種信號通路、多靶點誘導肝癌細胞凋亡、抑制肝癌細胞的侵襲和增殖、阻止腫瘤細胞轉移，從而達到保護肝臟的目的[16]。一項針對白芍總苷藥動學和藥效學的研究發現，白芍總苷對急性肝損傷、非酒精性脂肪性肝病、慢性肝纖維化和肝癌均具有保護作用[17]，但仍需要進一步研究驗證。此外，白芍總苷還可降低血清丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、γ-谷氨酰轉肽酶和總膽紅素水平，對肝功能具有顯著保護作用[18]。由此可見，白芍總苷可通過多種途徑抑制炎癥反應、減少肝細胞損傷、阻止肝癌細胞增殖并誘導其凋亡，從而保護肝功能。

2 白芍總苷在自身免疫性疾病中的應用

2.1系統性紅斑狼瘡 系統性紅斑狼瘡是自身免疫性疾病中的常見病，具有慢性、遷延性、反復發作的特點，其發病機制目前尚不明確，可能與遺傳、環境、雌激素水平等有關[19]。研究發現，系統性紅斑狼瘡的致病機制是損害抑制性T細胞功能，打破Th/Treg細胞平衡，導致B細胞過度增殖并產生大量自身抗體，這些抗體與體內相應的抗原結合形成免疫復合物，沉積于皮膚、關節等部位的血管壁上，在補體的參與下引起急、慢性炎癥反應或造成組織壞死[20]。目前臨床主要應用環磷酰胺和糖皮質激素治療系統性紅斑狼瘡，但長期、大量應用可導致感染、消化道潰瘍、骨壞死等[21]。無論疾病處于穩定期還是活動期，大量應用環磷酰胺均可導致白細胞和血小板數量減少、性腺損害及肝毒性等[22]。李嫻等[23]研究發現，應用白芍總苷治療的系統性紅斑狼瘡患者血清天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶及γ-谷氨酰轉肽酶水平均顯著降低，同時炎癥細胞因子IL-6、TNF-α及IL-1β水平也顯著降低，表明白芍總苷通過降低炎癥活動度減輕炎癥反應、改善患者肝功能，達到保護肝臟的目的。此外，一項以動物實驗為基礎的代謝組學研究發現，白芍總苷可以有效消除氨基酸循環過程中對肝臟有損害作用的酶，降低丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶水平，從而達到保護肝臟的目的[24]。研究發現，白芍總苷聯合環磷酰胺治療系統性紅斑狼瘡的不良反應顯著減少[25]。由此可見，白芍總苷作為系統性紅斑狼瘡的輔助用藥，具有臨床療效顯著、不良反應少等優點。

2.2原發性干燥綜合征 原發性干燥綜合征是一種慢性自身免疫性疾病。目前我國原發性干燥綜合征的發病率為0.29%～0.77%[23]，其發病機制目前尚未完全闡明。原發性干燥綜合征常侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺，同時還會造成肺、腎、消化和神經系統損害甚至累及全身器官[26]。原發性干燥綜合征病因復雜，遺傳、病毒感染、激素紊亂等均參與其發病過程，導致患者機體免疫功能紊亂[27-28]。臨床治療原發性干燥綜合征的藥物主要包括類固醇皮質激素、環孢素和硫酸羥氯喹等免疫抑制劑，但治療無特異性，因此效果并不理想[29]。而中藥提取物白芍總苷可通過調節Th1/Th2細胞軸平衡下調特異性組織多肽抗原的表達或通過上調水通道蛋白5及信使RNA的表達降低TNF-α、IFN-γ和IL-4水平，從而減少下頜下腺的病理損傷、改善腺體功能，表明白芍總苷在治療原發性干燥綜合征方面具有一定臨床應用價值[30]。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示，白芍總苷可緩解病程>24周的成人原發性干燥綜合征患者的臨床表現，亦可降低疾病活動度，且服用白芍總苷后患者的耐受性較好，部分患者服用白芍總苷后出現大便變軟、排便次數增多以及輕度腹瀉等不良反應，但均可在服藥過程中自行緩解，因此長期服用安全性較高[31]。總之，白芍總苷輔助治療可改善原發性干燥綜合征患者的外分泌功能，具有較好的臨床療效和安全性。

2.3類風濕關節炎 類風濕關節炎是一種以關節慢性炎癥反應為主要臨床表現的自身免疫性疾病，隨著發病時間的延長，病變不僅侵犯關節，還累及滑膜、肌腱、韌帶等部位，發病后期，軟骨、骨及其周圍鄰近組織常發生不可逆的損傷，最終導致關節功能喪失甚至畸形[32]。類風濕關節炎的病因和發病機制復雜，目前尚未完全闡明，但研究主要傾向于免疫功能紊亂導致的自身免疫反應[33]。因此，其臨床治療以降低炎癥活動度、延緩疾病進展、維持關節功能、提高患者生活質量為目標，治療常以非甾體抗炎藥、抗風濕藥物、糖皮質激素和免疫抑制劑等為主，且通常采用兩種及兩種以上藥物聯合應用，其中來氟米特聯合甲氨蝶呤是目前最常用的治療方案，且臨床療效顯著[32]。但來氟米特和甲氨蝶呤均通過肝臟代謝，兩者聯合應用導致肝毒性增加，從而加劇肝細胞損傷，長期應用還可導致肝纖維化[34]。有研究表明，T細胞免疫功能紊亂在類風濕關節炎的發病中具有重要作用，一般情況下，機體Th17/Treg細胞處于動態平衡狀態，當Th17細胞水平升高、Treg細胞水平降低時，這種平衡被打破，進而促進類風濕關節炎患者的疾病進展[35]。白芍總苷通過調節IL-1、IL-2、TNF-α等細胞因子的表達、調控核因子κB信號通路、抑制關節滑膜細胞增殖等，減輕自身免疫反應，維持機體免疫耐受[36]。此外，白芍總苷還可降低類風濕關節炎患者類風濕因子、C反應蛋白水平以及紅細胞沉降率，減輕炎癥反應，從而緩解患者關節疼痛癥狀，且與單獨應用白芍總苷相比，白芍總苷聯合其他藥物治療的療效更好[37]，同時患者的依從性和耐受性也更高。

2.4強直性脊柱炎 強直性脊柱炎是一種發生在脊柱的慢性自身免疫性疾病，其典型的臨床表現為骶髂關節炎和脊柱炎引起的炎性腰背痛以及髖、膝及踝關節部位的疼痛、晨僵等，并可累及眼部、心臟、腎臟及骨骼等部位[38]，嚴重影響患者的生活質量。臨床上常應用非甾體抗炎藥、免疫抑制劑、生物制劑、手術等方法治療強直性脊柱炎。長期使用免疫抑制劑不僅可加重患者不良反應，還會出現耐藥性，因此臨床療效不佳。中藥提取物白芍總苷具有抗氧化作用，可通過釋放細胞因子減弱角質形成細胞的免疫功能、降低血清炎癥因子水平，改善骨損傷導致的炎癥反應[39]。另有研究發現，在應用沙利度胺、柳氮磺吡啶治療的基礎上加用白芍總苷，可顯著降低強直性脊柱炎患者的炎癥指標和骨代謝指標，有效抑制疾病活動度，臨床療效顯著[40]。由此可見，白芍總苷聯合常規藥物治療強直性脊柱炎，可顯著提高療效和患者的依從性、減輕不良反應、延緩疾病進展、改善患者預后[41]。

2.5復發性流產 近年來，復發性流產的發病率逐年升高，影響全球1%～5%的育齡婦女[42]。同時，復發性流產的復發風險也隨著流產次數的增加而升高，且病因復雜、異質性較強[43]。復發性流產的病因主要包括生殖道解剖異常、遺傳、免疫、內分泌、感染等，其中約50%的患者病因不明，多認為與免疫因素有關[44]。國際上將免疫相關性復發性流產分為自身免疫性復發性流產和同種免疫性復發性流產[45]，其中同種免疫性復發性流產又稱為原因不明性復發性流產，目前其發病機制尚不明確[46]。對于復發性流產合并自身免疫性疾病的患者，臨床常應用小劑量阿司匹林、低分子肝素聯合免疫抑制劑治療[43]，但長期應用免疫抑制劑可嚴重損害患者的肝腎功能。由于白芍總苷具有免疫調節和保肝的作用，具有一定的臨床應用潛力。李世梅等[47]研究發現，白芍總苷治療免疫因素導致的復發性流產的療效顯著，患者的抗體轉陰率升高，有助于改善不良妊娠結局。此外，還有研究者應用參歸養血片聯合白芍總苷膠囊治療生殖免疫性抗體陽性所致的復發性流產，療效顯著[48]。但目前關于白芍總苷治療復發性流產的研究有限，因此其療效仍需未來臨床大樣本試驗證實。

3 小 結

白芍總苷是中藥白芍的提取物，其中芍藥苷占總苷量的90%以上，是白芍的主要有效成分[45]。白芍總苷可減少炎癥細胞因子的表達、抑制血小板聚集、保護肝臟、調節機體免疫功能，且由于其療效肯定、不良反應少、安全性高、耐受性好，已成為自身免疫性疾病的輔助用藥[46]。但目前白芍總苷治療免疫相關性復發性流產的臨床數據有限，因此其結論具有一定局限性，故白芍總苷的確切療效還需要大樣本臨床研究驗證，其治療復發性流產的機制也有待進一步明確。總之，繼續探索白芍總苷治療自身免疫性疾病的作用機制，對于進一步擴大其臨床應用范圍具有重要意義。