基于腸道微生物探討從脾胃論治血管性癡呆*

陳業文 ，陳 煒，吳 林，李興鋒

1 廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001；2 廣西中醫藥大學第一附屬醫院；3 廣西中醫藥大學科學實驗中心

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是由出血性卒中和缺血性卒中等腦血管疾病所致，以記憶和認知功能障礙為特征的綜合征，是僅次于阿爾茨海默病的第二大常見癡呆類型。糖尿病、高血壓、高脂血癥及動脈粥樣硬化等危險因子與VD密切相關［1-2］。腸道微生物是血壓異常升高、糖脂代謝異常及動脈粥樣硬化等基礎疾病的重要因素，甚至與認知功能障礙及神經系統疾病密切相關［3］。中醫理論體系認為脾胃失調與VD發病有著至關重要的作用［4］。本文基于腸道微生物與脾胃的相關性及其對VD 發生發展的影響，探討中醫學從脾胃論治VD的理論基礎。

1 腸道微生物

健康成人腸道大約有1000 多種細菌定植在內，形成了一個種類繁多、數量龐大的微生物生態系統，稱為腸道微生物群［5］。根據對宿主的作用，這些微生物大致可分三大類，包括益生菌、致病菌和條件致病菌。腸道微生物與宿主互依互存，廣泛參與了宿主的生理活動和疾病的發生發展。大多數腸道微生物對宿主無害或有益，甚至可以協助消化系統從飲食中攝取營養物質并產生能量。正常的腸道微生物群可以在腸道中產生不利于病原體定植的條件，防止疾病發生發展。腸道微生物與宿主間維持著動態的平衡，若腸道微生物群失衡，許多疾病則因此而產生。腸道微生物失調所致的疾病涉及人體多個系統，包括炎癥性腸病［6］、腸道腫瘤［7］等消化系統疾病，內分泌功能紊亂［8］，免疫調節功能異常［9］及心腦血管疾病［10-11］。

2 腸道微生物與VD

2.1 腸道微生物與VD 危險因素糖尿病、動脈粥樣硬化、血壓及血脂異常升高等疾病是腦卒中與VD的共同高危患病因素，可導致和加重VD的發生發展［12-13］。研究［14-15］發現，腸道微生物與上述危險因素有重要的因果聯系。

2.1.1 腸道微生物與高血壓 越來越多的證據支持腸道微生物在原發性高血壓的發生發展過程中發揮了作用。有研究［16］對包括健康對照組、高血壓前期（pre-hypertension，pHTN）組及高血壓病（hypertension，HTN）組在內的3 組人群進行了宏基因組和代謝組學分析，結果顯示HTN 組及pHTN 組腸道微生物多態性和豐富性顯著下降；pHTN 組患者腸道內的有益菌如丁酸梭菌、羅斯氏菌、腸球菌明顯減少，而致病菌克雷伯氏菌和普雷沃菌過度生長；pHTN 組患者也出現了克雷伯氏菌、普雷沃菌過度生長的情況，并且兩者的腸道微生物組成特征非常相似，這暗示腸道微生物群失調在高血壓病前就已出現。該研究還進行了一項動物實驗，將從高血壓患者糞便中提取的糞菌移植到血壓正常的無菌小鼠胃腸道內，10 周后受試小鼠的血壓明顯升高，并且出現了與高血壓病患者類似的腸道菌群改變，進一步表明腸道微生物失調是導致高血壓的重要原因。

2.1.2 腸道微生物與糖尿病 糖尿病合并血管病變，會導致VD 的認知功能障礙進一步加重，糖尿病病程越長，VD患者認知功能障礙越嚴重［17-18］，糖尿病與卒中后認知功能障礙獨立相關［19］。一項研究［20］對糖尿病小鼠進行了30 min雙側頸總動脈閉 塞（bilateral common carotid arteries occlusion，BCCAO）誘 導 腦 缺 血/再 灌 注 損 傷（ischemia/Reperfusion，I/R），受試小鼠出現了認知障礙、神經元損傷和凋亡，補充益生菌C.butyricum 可降低凋亡相關蛋白Caspase 3 的表達并且上調p-Akt 的表達，使神經元凋亡受到抑制，從而改善神經功能及認知障礙。胰島素抵抗是Ⅱ型糖尿病的主要特征之一，有研究［21］表明，該病是一種低度炎癥引起的代謝性疾病，腸道內革蘭氏陰性菌的成分脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）則誘導該病的致炎因子，并且LPS 引起的代謝性內毒素血癥會加重炎癥反應。

2.1.3 腸道微生物與血脂異常 蔡志友等［22］檢測發現高脂血癥合并血管性癡呆患者血清中的炎癥因子白介素 1β（interleukin1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor，TNF-α）濃度顯著升高，推測高脂血癥可能通過炎癥途徑參與了 VD 的發病過程。Kim 等［23］研究發現，飲食導致的高脂血癥通過誘導脂肪酸轉位酶和單核細胞趨化蛋白的表達，從而加劇了小鼠腦缺血性損傷的梗塞面積和腦腫脹程度，影響了腦缺血損傷的預后。一項研究［24］表明增加腸道益生菌可以有效降低甘油三酯、膽固醇等血脂的水平。LONG等［25］證實了通過補充丁酸梭菌Sx-01 和唾液乳桿菌C-1-3 調節腸道菌群結構，可促進脂質分解及提高小鼠的抗氧化能力，從而降低小鼠血清中的脂質含量，同時還可抑制病原菌的產生。此外，腸道益生菌可通過誘導肝臟合成膽汁酸來降低膽固醇的水平［26］。

2.1.4 腸道微生物與動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是腦卒中及VD 的高危因素。現代醫學研究結果證明，該病變是以大中動脈血管壁受累為主的一種慢性炎癥，受多種細胞因子的調節［27］，腸道微生物失調及其代謝產物通過炎癥途徑對動脈粥樣硬化的形成產生重要影響［28］。一項研究［29］將促炎性Casp1-/-微生物群移植到Ldlr-/-小鼠，結果增強了受移植小鼠的全身炎癥反應，并進一步促進了動脈粥樣硬化的形成，表明腸道促炎微生物可通過調節炎癥反應參與宿主動脈粥樣硬化的形成。飲食纖維在結腸經腸道微生物無氧發酵成具有抗炎作用的短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs），SCFAs能抑制NF-κB信號通路的激活 ，減少 IL-1β、IL-2 及干擾素γ（interferongamma，IFN-γ）等促炎因子的產生，減輕炎癥反應從而改善動脈粥樣硬化；氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）是腸道微生物的主要代謝產物之一，可誘導巨噬細胞攝取更多低密度脂質膽固醇，加速動脈粥樣硬化的形成［30］。

2.1.5 腸道微生物與腦卒中 腸道微生物失調可能是缺血性腦血管疾病的潛在致病因素［31］。朱冬辰等［32］研究了腦梗死和短暫性腦缺血患者腸道菌群的變化，結果發現兩者均存在腸道菌群多樣性減少的情況，但腦梗死患者表現的更為明顯，腦梗死患者的糞便中具有調節脂質代謝作用的擬桿菌比例明顯降低，擬桿菌的豐度與腦缺血程度相關，表明腸道微生物失調可能誘導或者加重了腦梗塞的發生發展。有研究［33］表明，SCFAs 在保持腸道屏障的完整性和抗炎方面有重要作用，而缺血性腦卒中患者腸道中產SCFAs 的Odoribacter和Akkermansia 兩種菌豐度降低，暗示腸道微生物失調與缺血性腦卒中密切相關。有動物實驗［34］發現，酪酸梭菌可使小鼠對腦I/R 損傷誘導的氧化反應產生抵抗性，抑制神經細胞凋亡，從而發揮神經保護作用。

2.2 腸道微生物與腦腸軸胃腸道和大腦之間的雙向信號傳導受到神經、激素和免疫的調節，這種結構被稱為腦-腸軸，對維持體內平衡至關重要。腸道微生物群可通過腦-腸軸的神經內分泌、神經免疫及自主神經系統等途徑對大腦功能和行為產生重要影響，形成腦-腸-腸道微生物群軸［35］。血管性認知障礙（vascular cognitive impair-ment，VCI）是 VD 的早期階段，LPS 及 TMAO 可增加腸道上皮細胞的通透性，誘導系統性免疫反應、低度炎癥及改變與VCI 有關的信號通路［36］，引起神經炎癥，導致和加重認知功能障礙；此外，SCFAs可以調節交感神經系統的活性及刺激腸道黏膜釋放5-羥色胺［37-38］，影響認知功能。腦源性神經營養因子主要在海馬和大腦皮層進行表達，是記憶和學習中涉及的關鍵分子，具有調節大腦活動和認知功能的作用［39］。研究［40］發現丁酸梭菌可減輕VD 小鼠模型的認知功能障礙和腦內的病理變化，增加腦源性神經營養因子的水平，減少海馬神經細胞的凋亡，從而提高VD 小鼠的記憶和學習能力，其機制可能是丁酸梭菌通過腸-腦軸調節神經內分泌功能從而發揮了作用。CHUNCHAI 等［41］給大鼠飼喂高脂飲食誘導大鼠形成癡呆，然后給大鼠補充益生菌副干酪乳桿菌來調節腸道菌群組成，發現大鼠腦內小膠質細胞激活減少，海馬可塑性得到部分恢復，氧化應激和細胞凋亡減少，癡呆大鼠的記憶及學習功能得到改善。

3 從脾胃論治血管性癡呆

VD 可歸屬傳統醫學“癡呆”“呆病”“善忘”等范疇。記憶力進行性減退、認知功能障礙是本病主要的臨床癥狀。本病病位在腦，病機為本虛標實，臟腑虧虛為本，以腎精虧虛為要，瘀血、痰濁為標［42］。脾胃生化功能正常可滋養五臟、化生氣血、祛痰除瘀，在防治VD的過程中起主導作用［4］。

3.1 脾胃與腦腦為精髓匯聚之處，元神之府，思維、記憶、意識等都歸屬于腦的功能。明代金正希提出“人之記性皆在腦中”。說明古代醫家已經認識到腦有記憶的功能。清代王清任《醫林改錯》云：“小兒無記性者，髓海未滿；高年無記性者，腦髓漸空。”明確了癡呆病位在腦，病機為髓海虧虛。因此，腦的機能正常則記憶力強，思維靈敏。然脾胃與腦聯系密切，《靈樞·動輸》篇中云：“胃氣上注于肺……入絡腦”。足陽明胃經走行至頭面部，胃脾相互屬絡互為表里，以膜相連，故脾胃循經絡腦。《醫林改錯》中述：“靈機記憶在腦者，因飲食生氣血，長肌肉，精汁之清者，化而為髓，由脊骨上行入腦，名曰腦髓。”脾胃腐熟、運化水谷，輸布精微，將水谷之精微上輸于腦，轉化和滋養腦髓，為腦的正常生理活動提供物質保障。因此，脾胃虧虛則氣血化生乏源，腦髓失養，發為本病。

3.2 脾胃與五臟五臟各司相應的精神情感活動，《素問》有云：“心藏神、肺藏魄、肝藏魂、脾藏意、腎藏志，是為五臟所藏”。癡呆患者大多年歲已高，元氣漸衰，五臟氣虛，五臟功能失調。腎藏精，為先天之本，生命之源，五臟六腑賴以滋養、溫煦的源泉。《素問·五臟生成篇》中說：“腎藏精，精生髓，髓養骨，骨生髓，聚髓為腦。”腎精化髓通腦，腎精充盈，則髓海得養，腦的機能正常發揮。明代張介賓在《景岳全書》中云：“故人之自生至老，凡先天之有不足者，但得后天培養之力，則補先天之功，亦可居其強半”。脾胃化生水谷為氣血精微，可資腎精，補腎精之不足。古今醫家［43］皆有提出“調五臟以安脾胃”的觀點，意即調理脾胃可使五臟得以安養。脾氣為全身氣機升降之樞紐，脾胃之氣升降協調，則氣機調暢，故五臟之氣安和。脾胃運化而來的水谷精微經肺的宣發肅降布散全身，可充養五臟，使五臟功能正常發揮。

3.3 脾胃與痰濁瘀血痰濁和瘀血均與脾胃功能失常有關。脾運化水濕，為胃行其津液，脾虛則水濕內停，聚濕生痰，明代李中梓在《醫宗必讀》中云：“故先哲云：‘脾為生痰之源’……脾復健運之常，而痰自化矣。”痰飲致病，隨處可到，痰隨氣逆，尤易蒙蔽清竅，擾亂神明，發為呆病，故清代陳士鐸提出“治痰即治呆也”。《古今名醫匯粹》云：“治痰無他法，健其脾而已矣”。故臨床常以理氣健脾化痰為法治痰，從而達到治呆的目的。明代唐容川在《血證論》中指出：“凡失血家猝得健忘者，每有瘀血”。瘀血是導致本病的重要病理產物，瘀血上犯，瘀阻腦絡，神機失用，發為癡呆。宗氣貫心脈而行氣血，脾胃為氣血化生之源，對宗氣的生成和強弱有直接影響，脾胃虧虛，氣血化生乏源，則氣虛行血無力而致血瘀。脾主統血，可統攝血液在脈中運行而不逸出脈外，若脾虛攝血無力，血逸脈外而致出血，離經之血瘀積體內則成為瘀血，如《血證論》云：“其離經而未吐出者，是為瘀血。”因此，脾胃功能失調可致瘀血，瘀血令人喜忘，發為癡呆。

4 脾胃與腸道微生物

《脾胃論》有云：“內傷脾胃，百病由生”。脾胃失調可致各種疾病，調理脾胃可促使疾病向好轉方向發展。以現代醫學的角度來看，腸道微生物失衡及其代謝產物紊亂可引起涉及多個系統的疾病，維持腸道微生物群的動態平衡對防治多系統疾病有重要作用。李東垣認為：“脾胃之氣既傷，元氣亦不能充，而諸病之由生，扶正必先補脾土”，元氣為人體健康的重要元素，其產生與充盛與脾胃功能的正常發揮密不可分，脾胃健旺則元氣（正氣）充足，可使機體抗邪能力增強；現代醫學研究表明腸道微生物可調節腸道免疫系統，正常的腸道微生物群能使宿主的免疫系統維持穩態平衡，增強宿主對疾病的抵抗力。現代醫學的消化系統具有消化吸收食物的功能，定植在胃腸道中的微生物群已成為消化系統的一部分，包括擬桿菌、雙歧桿菌在內的一些益生菌，對胃腸道消化吸收食物有推動作用，可為宿主提供能量，傳統醫學的脾胃有著相類似的作用，脾胃運化水谷，化生營養物質，可以充養全身及諸臟腑。因此兩者在病理及生理功能上十分相近。張文軍等［44］研究認為腎為先天之本的實質為遺傳物質DNA，脾為后天之本或與飲食結構及營養狀況引起表觀遺傳修飾有關。而腸道微生物長期寄生在人體腸道內，對宿主的基因組產生了深遠影響，被稱為“第二基因組”，因此，中醫的脾和腸道微生物在遺傳學上或許有本質聯系。現代研究證明，某些益氣健脾、調補脾胃的中藥復方可調節腸道微生物群，吳秀等［45］研究四君子湯對脾虛小鼠的影響，結果顯示四君子湯可恢復小鼠腸道菌群的平衡及免疫功能；張廣玉等［46］研究表明參苓白術散加減治可調節抗生素相關性腹瀉患者的腸道菌群，提高機體免疫力。

5 結語

綜上所述，腸道微生物可影響VD 的危險因素，調節腦腸軸，在VD 的發病過程中起著直接或間接的影響，維持腸道微生物群的動態平衡對VD的防治極其重要。脾胃功能在VD 的防治中起了關鍵作用，與腸道微生物在生理病理上十分相似，運用調理脾胃的中藥可調節腸道微生物。脾胃可在防治VD 中發揮重要作用，可能是中藥通過調節腸道微生物而起作用的，這為中醫學從脾胃理論防治VD 提供了現代醫學的理論依據，研究通過中醫藥調節腸道微生物防治VD 或可成為VD 防治的新探索。