卵巢上皮性腫瘤的多模態(tài)MRI臨床研究進展

宋小玲，江廣斌，姜倫，胡必富

卵巢腫瘤是女性盆腔最多見的腫塊，包括上皮性、性索-間質(zhì)性、生殖細胞性和轉(zhuǎn)移性腫瘤，其中上皮性腫瘤最常見，占比約60%[1]。目前評估卵巢腫瘤的常用手段有超聲、CT和MRI檢查，F(xiàn)DG-PET/CT亦越來越多地用于惡性腫瘤患者。超聲具有廣泛可用性、實時動態(tài)的特點，是初步評估卵巢腫塊的首選方式，但其軟組織分辨力差，對腫瘤內(nèi)部特征及與鄰近關系的確定存在不足，且易受操作者經(jīng)驗的影響；CT是評估遠處轉(zhuǎn)移的最佳選擇，主要用于惡性腫瘤術前分期和隨訪；FDG-PET/CT具有PET代謝評估和CT解剖評估的優(yōu)勢，有望改善患者的轉(zhuǎn)移定位、治療計劃和預后評估，但價格昂貴，不宜作為常規(guī)檢查。此外，腫瘤標志物如血清CA125對于提示惡性卵巢腫瘤也有一定意義，但特異性較差。MRI憑借良好的軟組織分辨率和多序列成像在卵巢上皮性腫瘤(epithelial ovarian tumors，EOTs)診斷中發(fā)揮著關鍵作用，其功能成像技術，如擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)及磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)能從微觀上分析病變水分子運動異常、血流灌注異常及組織代謝異常，有效反映腫瘤細胞生物學行為，正越來越多地用于EOTs的鑒別診斷、分期及分型、療效監(jiān)測及預后預測中。現(xiàn)就EOTs的多模態(tài)MRI臨床研究進展進行綜述。

診斷及鑒別診斷

EOTs有良性、交界性和惡性之分[2]，不同性質(zhì)腫瘤治療方法不同，術前準確定性診斷有助于臨床醫(yī)師制訂合理的治療方案。臨床上常根據(jù)術中冰凍切片結果來選擇手術方式，然而，由于腫瘤體積較大且種類繁多，術中冰凍切片診斷早期惡性腫瘤的符合率為81%，診斷交界性腫瘤的符合率僅為60%～75%[3]。MR功能成像為EOTs的準確診斷提供了新的手段。DWI可顯示組織內(nèi)水分子運動、細胞密集性及細胞膜完整性等信息，表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值則能定量反映水分子擴散受限制的程度。當腫瘤發(fā)生惡變時，細胞密度和異型性增高，水分子擴散受限明顯，ADC值降低，這種機制有助于良、惡性鑒別。袁道明等[4]分析了34例良惡性EOTs的DWI特點，通過選取不同的b值計算比較腫瘤實性部分的ADC值，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤實性部分的DWI信號明顯高于良性腫瘤，ADC值低于后者，且當b值為0～800 s/mm2時背景信號穩(wěn)定，圖像為最佳。DCE-MRI是在靜脈注射對比劑后的不同時間間隔獲取圖像，通過監(jiān)測運輸動力學來定量反映血管容積和通透性。以子宮肌層為參照，EOTs實性部分的時間-信號強度曲線(time-signal intensity curve，TIC)可分為3型：Ⅰ型為漸進性強化，無肩部；Ⅱ型為早期中度強化，隨后為平臺期；Ⅲ型為早期明顯強化，隨后為平臺或下降[5]。張彩霞等[6]觀察到，卵巢囊腺瘤多表現(xiàn)為Ⅰ型曲線，囊腺癌多為Ⅱ型曲線，這與吳夢楠等[7]報道一致，表明TIC可以較好反應卵巢腫瘤的良惡性，但研究中部分病例的曲線類型存在交叉，因此，需要結合其他參數(shù)以提高診斷準確性，其進一步對TIC進行分析得到相關定量參數(shù)，發(fā)現(xiàn)腫瘤實性部分的容積轉(zhuǎn)移常數(shù)(volume transfer constant，Ktrans)亦有助于良惡性囊腺瘤的鑒別，而速率常數(shù)(rate constant，Kep)與血管外細胞外間隙容積分數(shù)(volume fraction of extravascular extracellular space，Ve)對二者鑒別意義不大。然而，Yuan等[8]研究發(fā)現(xiàn)，Ktrans和Ve均與新生血管生成活躍有關，能反應腫瘤良惡性及惡性程度，二者對于Ve的意義意見不一致，可能是由于參數(shù)本身的診斷效能較低，對腫瘤血管的灌注和通透性反應不靈敏，因此更易受樣本影響。交界性卵巢上皮性腫瘤(borderline epithelial ovarian tumors，BEOTs)和惡性卵巢上皮性卵巢腫瘤(malignant epithelial ovarian tumors，MEOTs)的影像表現(xiàn)常有重疊，如出現(xiàn)囊內(nèi)或囊外贅生物、不規(guī)則實性成分或間隔增厚，常規(guī)MRI難以鑒別[9]。Zhao等[10]試圖利用DWI對BEOTs和MEOTs進行鑒別，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)BEOTs實性成分表現(xiàn)為DWI低-中等信號，而MEOTs幾乎均為高信號，BEOTs的實性成分平均ADC值顯著高于后者，當閾值取1.039×10-3mm2/s 時，敏感度達97.0%，特異度為92.2%，符合率為96.4%，但不同學者提出的鑒別BEOTs與MEOTs的ADC閾值不同[11]，究其原因，一方面，ADC值受掃描機器類型、掃描參數(shù)等影響，而不同研究中并沒有統(tǒng)一化；另一方面，樣本數(shù)量、病理類型分布、感興趣區(qū)形態(tài)等可能影響ADC值的準確性。傳統(tǒng)的DWI假設在b值達到1000 s/mm2時，水擴散服從高斯分布，反映了擴散信號強度呈線性衰減。事實上，組織的水分擴散受到細胞膜、細胞器等復雜微觀結構的影響和限制，信號強度并不隨b值的增加而呈線性衰減模式[12]。這可以用Jensen等[13]首次提出的非高斯DKI模型來反映，DKI可以更好地描述組織微觀結構的復雜性。Li等[14]研究了DKI參數(shù)在BEOTs和MEOTs鑒別中的價值，發(fā)現(xiàn)峰度值、擴散系數(shù)具有很好的診斷性能，雖然與ADC值相比沒有明顯的優(yōu)勢，但將ADC值與峰度值結合可以降低誤診率。Ma等[15]則關注了EOTs的1H-MRS代謝特征，發(fā)現(xiàn)MEOTs的膽堿(Choline，Cho)水平較高，而BEOTs的N-乙酰天門冬氨酸(N-Acetyl Aspartate，NAA)水平較高，認為NAA/Cho比值是鑒別二者的可靠指標。另有學者[16]發(fā)現(xiàn)1H-MRS對良性與交界性囊性上皮性腫瘤的鑒別亦有較高的準確性，BEOTs囊液的膽堿/肌酸和N-乙酰天門冬氨酸/肌酸比值明顯高于良性腫瘤。

分期

MEOTs發(fā)病隱匿，就診時常已有廣泛腹膜種植與遠處轉(zhuǎn)移。根據(jù)歐洲泌尿生殖學會放射學指南[17]，卵巢癌的術前分期依據(jù)是CT檢查。然而，CT對于直徑<1 cm的腹膜轉(zhuǎn)移灶敏感性較低[1]。PET/CT雖對淋巴結和遠處轉(zhuǎn)移較敏感，但往往會低估腸系膜及腸管漿膜面等腹膜轉(zhuǎn)移。MRI功能和形態(tài)學信息結合則能彌補以上不足，抑脂T1增強有助于顯示病變的確切范圍，但在常規(guī)T1、T2和抑脂T1中，內(nèi)嵌在腹膜反射中的小腸漿膜種植體常被鄰近結構所掩蓋，DWI則能較好地顯示腸系膜、小腸及結腸漿膜表面種植灶[18]，其DWI表現(xiàn)為高信號的病灶，而周圍腹水、腸內(nèi)容物和脂肪的信號被抑制，病灶得以清晰顯示。由于卵巢癌可能會轉(zhuǎn)移到肺、肝臟等遠處器官，有學者[19]認為分期時可用全身DWI(whole body diffusion weighted imaging，WB-DWI)進行評估。WB-DWI顯示腫瘤的機制是T2加權、背景抑制及腫瘤擴散受限。Michielsen等[19]對32例卵巢癌病人行手術前3T WB-DWI/MRI、PET/CT及CT檢查，分析腫瘤影像特點、腹膜及腹膜后分期及遠處轉(zhuǎn)移情況。原發(fā)腫瘤特征顯示的準確度：WB-DWI/MRI、CT、PET/CT分別為94%、88%、94%；與CT(75%)和PET/CT(71%)相比，WB-DWI/MRI對腹膜分期的準確性更高，達91%；腹膜后淋巴結轉(zhuǎn)移診斷的準確度：WB-DWI/MRI與PET/CT均為87%，CT為71%。可見，MRI是改善上皮性卵巢癌術前分期有效工具。研究表明[20]，WB-DWI/MRI分期能顯著降低不完全切除率，避免單純CT評估可能導致的無效手術切除。至于WB-DWI/MRI能否替代診斷性腹腔鏡檢查，有待未來研究進一步探討。

分型

MEOTs包括漿液性癌、黏液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌和透明細胞癌等主要組織學亞型，不同亞型腫瘤具有不同組織形態(tài)特征和生物學特性，臨床治療及預后不同[21]。與其他亞型相比，透明細胞癌對化療的敏感性低，晚期預后差[22]。因此，術前區(qū)分透明細胞癌與其他亞型腫瘤尤為重要。Ma等[23]觀察到，透明細胞癌的典型MRI表現(xiàn)為大的單房囊性腫塊伴有乳頭狀突起和T1高信號囊液成分，而高級別漿液性癌表現(xiàn)為實性腫塊或多房混合囊實性腫塊伴有小的乳頭狀突起，83%的病灶T1呈等或低信號，Ma等認為T1信號差異可能是二者鑒別的重要特征。子宮內(nèi)膜樣癌與透明細胞癌同屬與子宮內(nèi)膜異位癥相關的常見組織類型，MRI表現(xiàn)具有一定相似性，但透明細胞癌的壁結節(jié)通常較小，表現(xiàn)為局灶性、偏心或息肉樣生長模式，而子宮內(nèi)膜樣癌壁結節(jié)為大的異質(zhì)性混合腫塊，表現(xiàn)為多灶性、同心性或廣泛的結節(jié)樣生長[24]。Ono等[21]探討了不同亞型腫瘤之間細胞數(shù)及ADC值的差異，發(fā)現(xiàn)在透明細胞癌、高級別漿液性癌和子宮內(nèi)膜樣癌中，ADC值與腫瘤細胞數(shù)呈顯著的負相關，其中透明細胞癌的細胞計數(shù)最低，ADC值高于高級別漿液性癌和子宮內(nèi)膜樣癌，由此可將透明細胞癌鑒別開來，但后兩種亞型的ADC值和細胞計數(shù)無顯著差異。隨著卵巢癌進展模型的發(fā)現(xiàn)，基于形態(tài)學、免疫組織化學和分子遺傳學研究，MEOTs可分為兩種類型，較常見的侵襲性強的Ⅱ型癌癥和較少見的生長緩慢的Ⅰ型癌癥，Ⅰ型腫瘤包括低級別漿液性癌、低級別子宮內(nèi)膜樣癌、透明細胞癌、黏液性癌，Ⅱ型腫瘤包括高級別漿液性癌、高級別子宮內(nèi)膜樣癌、惡性混合中胚層腫瘤和未分化癌[25-26]。與Ⅱ型患者相比，Ⅰ型患者的生存期更長，但其對鉑化療、激素治療等標準治療的反應性低，需要更個性化的治療[27]。因此，術前準確分型對患者的手術計劃和預后具有重要意義。研究表明[28-29]，MR特征結合ADC值有助于對上皮性卵巢癌亞型進行分類，Ⅰ型腫瘤多為囊性或以囊性為主，Ⅱ型則多為實性或囊實性且體積更小，與Ⅱ型腫瘤相比，Ⅰ型腫瘤的平均ADC值明顯更高且病灶內(nèi)間隔增厚和T1高信號更常見。Li等[30]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型和Ⅱ型上皮性卵巢癌的DCE-MRI定量參數(shù)亦具有顯著差異，前者的Ktrans值明顯低于后者，表明Ktrans值能反映腫瘤惡性程度，進一步證實了Yuan等[8]的結論。

療效監(jiān)測及預后預測

晚期MEOTs對鉑類化療的反應率約為85%，近75%的患者會出現(xiàn)復發(fā)[31]。早期對治療反應進行評估，可以使治療最優(yōu)化。由于以腫瘤大小的變化來衡量腫瘤對治療的反應往往滯后于腫瘤微環(huán)境變化、細胞凋亡和壞死等功能反應。因此使用MRI作為腫瘤療效評估的生物指標，需要從強調(diào)形態(tài)學特征的常規(guī)序列轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ艹上窦夹g，以量化腫瘤功能、代謝和異質(zhì)性。MR功能成像已被作為一種反應評估工具在多個癌癥部位進行評估[32-33]。動物實驗研究表明DWI的ADC值和DKI參數(shù)值以及DCE-MRI定量參數(shù)是監(jiān)測大鼠EOTs對化療反應的可靠生物標志物[34-35]。近年來相關臨床試驗研究亦越來越多，Winfield等[36]對Ⅲ期或Ⅳ期經(jīng)鉑類化療的MEOTs患者進行了一項多中心研究，將研究對象分為新診斷組和復發(fā)組，觀察有反應者和無反應者治療后ADC值的變化，并探討這些變化與無進展生存率和總生存期的關系。結果顯示復發(fā)組在1個治療周期后ADC值增加了47%，新診斷組和復發(fā)組在3個治療周期后ADC值分別增加了58%和53%，有反應者ADC值的升高顯著高于無反應者，表明ADC值能反映對治療有反應的微結構變化，而且這些變化是早期發(fā)現(xiàn)的。另外，在復發(fā)組中ADC升高與無進展生存期延長相關，表明ADC值的變化還可以預測患者預后。另一項研究[37]發(fā)現(xiàn)，DKI的峰度值與腫瘤增殖標記物Ki-67的表達相關，亦可作為高級別漿液性癌對新輔助化療反應的生物標志物，特別是針對細胞增殖的藥物。以往研究使用了不同形態(tài)的感興趣區(qū)域來進行分析，雖然具有臨床意義，但可能低估了整個腫瘤的異質(zhì)性，基于全實體腫瘤體積的直方圖分析通過量化復雜的參數(shù)分布，是一種更為敏感的反映腫瘤異質(zhì)性的方法[38]。Li等[39]研究發(fā)現(xiàn)全實體瘤體積定量DCE-MRI直方圖參數(shù)雖不能預測MEOTs的復發(fā)，但與高級別漿液性癌復發(fā)之間存在顯著相關性，Ktrans和Kep直方圖值較低時，代表腫瘤復發(fā)的高風險，該研究還表明，無任何MRI形態(tài)特征能預測MEOTs的復發(fā)。Lee等[40]研究表明，MEOTs的18氟-氟代脫氧葡萄糖攝取異質(zhì)性與腫瘤復發(fā)有關，而該研究沒有發(fā)現(xiàn)DCE-MRI直方圖參數(shù)是MEOTs復發(fā)的預測因子，結果不一致可能由于DCE-MRI直方圖參數(shù)受到腫瘤的臨床分期和不同組織亞型的影響。因此，根據(jù)不同的腫瘤分期和組織學亞型進行進一步的分層研究是必要的。

多模態(tài)MRI的綜合應用

對于EOTs的評估，每種MR成像技術均有各自的優(yōu)勢及局限性，正確認識不同技術的優(yōu)勢并有效地將多模態(tài)MRI進行整合應用，才能更好地服務于臨床。Sala等[41]首次采用多參數(shù)成像方法，探討DWI、DCE-MRI和MRS在評估晚期卵巢癌鉑類新輔助化療反應中的作用，發(fā)現(xiàn)ADC和Ve均對治療反應敏感，可以作為療效評估的指標，但膽堿濃度不能有效評估治療反應。Sala等[41]認為，DWI兼具穩(wěn)定性、無創(chuàng)性和廣泛的解剖覆蓋等優(yōu)勢，可能是監(jiān)測晚期卵巢癌患者鉑類新輔助化療反應最合適的成像方式。近年有研究[42-43]表明，DCE-MRI在卵巢腫瘤的良惡性鑒別上較DWI更具優(yōu)勢。Malek等[42]發(fā)現(xiàn)，DCE-MRI生成的TIC類型對于鑒別附件腫塊良惡性較DWI和ADC更準確，Singla等[43]的研究亦表明，DCE-MRI的定量參數(shù)最大絕對增強時間和最大斜率，對良惡性卵巢復雜腫塊的診斷性能均優(yōu)于DWI(ADC值)。然而，施敏敏等[44]研究發(fā)現(xiàn)，多b值DWI和DCE-MRI聯(lián)合應用能提高卵巢腫瘤術前診斷準確性，當b=1200 s/mm2時，DWI聯(lián)合DCE-MR的Ktrans值診斷效能最高。隨后，有學者[45]比較了DWI、DKI、DCE-MRI全實體腫瘤直方圖鑒別BEOTs和MEOTs的診斷性能，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)擴散相關參數(shù)比灌注相關參數(shù)更有價值，其中擴散系數(shù)第10百分位值在所有單一指標中準確性最高，擴散系數(shù)與Ktrans組合具有最好的診斷性能。可見，與單一技術比較，多模態(tài)MRI的綜合應用能更大地發(fā)揮MRI在EOTs中的臨床應用價值。

隨著MRI技術的發(fā)展，多模態(tài)MRI在EOTs中的應用越來越多，有望改善EOTs患者的臨床管理。但目前研究多為小樣本初步結果，還有待大樣本、多中心研究證實，另外，由于EOTs組織學類型復雜，部分研究結果不一致，亟待單一組織學類型分層研究。近年來發(fā)展的磁共振分子成像技術較傳統(tǒng)影像手段具有實時、無創(chuàng)、無輻射并準確監(jiān)測腫瘤療效的優(yōu)勢，對MEOTs的早期診斷、靶向治療亦有廣闊的應用前景。隨著人工智能的發(fā)展，以深度學習、影像組學及紋理分析技術為代表的人工智能精準影像分析技術在EOTs中的臨床應用亦逐漸展開，但其臨床價值尚處于探索階段。多模態(tài)MRI技術相互融合、新技術推廣和研究領域拓展將是未來研究的方向。