中醫藥治療糖尿病腎病機理探討?

劉志超，高晟瑋，王振興，唐 倩，王保和

1 天津中醫藥大學，天津 301617；2 天津中醫藥大學第二附屬醫院

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）目前糖尿病發展進程中最嚴重的并發癥之一，現已成為終末期腎病的主要原因，亦是糖尿病患者的主要死亡原因之一。據流行病學統計報告顯示，世界范圍內的糖尿病患者將在2030 年左右達3.66億人次，同時DN患者人數將突破1億［1］。DN發病機制較為復雜，涉及遺傳、糖代謝紊亂、血流動力學、氧化應激作用、炎性反應及細胞因子、自噬等諸多方面因素［2］。

DN 審其病因病機，可認為是一種本虛標實，虛實夾雜之證。《黃帝內經》載：“五臟柔弱者，善病消癉”，明確指出五臟虛弱是消渴及消渴腎病發病的內因，體現了中醫整體觀辨證思路，印證了DN不是某一臟腑病變的結果，而是多臟腑功能失調的合并作用。有學者［3］將本病的發生發展與肝脾肺腎相聯系進行辨證理論分析；亦有學者［4-5］從心腎不交論治DN，并認為其是DN發生發展的重要病機之一。DN 常出現的痰濕水飲、瘀血、濁毒既為致病之標，也是病理產物，因此治療時應標本兼顧，補虛祛邪并重。近年來DN 的治療成為醫學關注的焦點之一，分期診治是中西醫一致認可的診治方法，也是目前應用最多的一種診治方案，隨著疾病進程動態變化，治療手段也不同［6］。現今，DN在國際上公認的病程分期是Mogensen 分期法，癥狀較輕且尿蛋白可恢復正常的Ⅰ期、Ⅱ期，微量白蛋白尿期（Ⅲ期，也稱為早期DN），大量白蛋白尿期（Ⅳ期）和病情嚴重的腎功能衰竭期（Ⅴ期）。中醫根據證型可分為早期、中期、晚期。其中，早期相當于Mogensen 分期Ⅰ～Ⅲ期，常見肝腎陰虛、脾腎氣虛及氣陰兩虛；中期相當于Mogensen 分期的Ⅳ期，常以正虛邪實為特征，以氣陰兩虛為主，常因脾腎虧虛而夾瘀、夾濕；晚期相當于Mogensen分期的Ⅴ期，以氣血陰陽俱虛為主，兼實邪，濕毒上逆，腎功能逐漸衰竭［7］。

1 中醫不同證型及治療

1.1 早期

1.1.1 肝腎陰虛 消渴內熱日久，消耗津液，證屬肝腎陰虛，患者常伴耳鳴頭暈、腰膝酸軟、視物模糊、舌紅苔少、脈細弦等癥狀，治則為滋補肝腎。李新華教授［8］常選用淡鹽水送服加減六味地黃丸，其重用生地黃，氣薄味厚，用以滋培腎水，取“壯水之主，以制陽光”之意。張法榮教授［9］善用滋水清肝飲治療，強調滋陰養血，清熱疏肝。實驗研究［10］發現中藥復方制劑六味地黃丸可以抑制TGF-β1-smad 信號通路，進而保護腎臟功能；研究者還發現通過運用滋陰益水治療肝腎陰虛之糖尿病腎病，能夠改善血糖、血脂等指標，亦能夠減低24 h 尿蛋白、尿β2-微球蛋白（Urineβ2-microglobulin，β2-MG）、內生肌酐清除率（the endogenous creatinine clearance rate，Ccr），從而減少靶器官損傷，延緩DN進展［11］。

1.1.2 脾腎氣虛《辨證錄》中提到：“夫消渴之癥，皆脾壞而腎敗。”可見，消渴與脾腎兩臟密切相關，薛青［12］認為早期DN 病機在于脾不攝精，腎氣不固，精微下泄。臨床常見小便頻數或清長，或渾濁如脂膏，神疲乏力，不欲飲食，甚至肢體浮腫，舌淡胖苔簿白，脈細等表現；治法常益氣補腎，健脾益腎攝精等。劉濤等［13］研究發現益氣補腎方聯合西藥較單獨使用西藥能提高脾腎氣虛證患者臨床療效，認為作用機制可能與抑制DN 患者炎癥反應，改善血管內皮功能受損有關。陳莉等［14］研究發現益氣補腎法可降低早期DN 脾腎氣虛證患者尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）及24 h 尿微量蛋白定量（urinary microalbumin,mAb），尿白蛋白/肌酐比值(Urinary albumin/creatinine ratio，UACR)，降低超敏C反應蛋白（hypersensitive-C-reactive-protein，hs-CRP），同型半胱氨酸（homocysteine，hCY）、胱氨酸蛋白酶抑制劑C(cystatin C，CysC)，改善DN脾腎氣虛證患者腎臟微炎癥狀態，進而改善臨床癥狀。

1.2 中期

1.2.1 氣陰兩虛 疾病早期常以或氣虛、或陰虛為始，日久虧耗，導致陰損及陽，陽損及陰，從而形成氣陰兩虛、脾腎虧虛，故此證常出現早期后段以及中期。此期主因病久，又常因虛致實，導致產生病理產物瘀、濕、痰等，在臨床以氣陰兩虛夾瘀夾濕之證多見，臨床表現常見乏力、納呆、水腫、潮熱及盜汗等。故治療宜用益氣養陰、活血通絡、祛濕化濁等治法。馬居里［15］常用參芪地黃湯（黨參、黃芪、生地黃、山藥、澤瀉、白術、丹參、山萸肉、牡丹皮）益氣養陰利水，通過靈活化裁，臨床屢見良效。孫曉澤等［16］認為消渴方可氣陰同補、補益脾腎、活血祛瘀，并通過實驗研究發現，本方加減能夠恢復氣陰兩虛夾瘀型患者機體凝血纖溶系統平衡，抑制炎癥反應及氧化應激反應。王功衍等［17-19］發現益氣養陰活血法可有效降低DN 氣陰兩虛型患者炎癥因子水平，改善老年DN 患者機體免疫功能等。

1.2.2 氣虛濕瘀 瘀濕之標常夾雜在DN任何分期，多由素體多痰濕或飲食不當造成。周迪夷等［20］對180 例糖尿病患者進行了分層、橫斷面調查，發現DN 具有本虛標實的特點，且隨著病情進展，標實證候趨于多樣，血瘀、濕邪貫穿病程始終。但臨床最常見于中、后期的氣陰兩虛夾瘀夾濕患者，氣陰兩虛及陰陽俱虛階段又常兼夾血瘀、濕濁。臨床常見癥狀表現為周身浮腫、面色晦暗、小便少、納呆泛惡、舌淡苔白膩、脈沉緩等；瘀血為主則表現肢體麻木、刺痛、雙下肢浮腫、面色黧黑、舌質紫暗，脈沉細澀等；濕瘀同時存在常兼夾兩證癥狀。孟祥震［21］認為DN 臨床常根據濕邪夾雜側重不同，通過祛風溫陽清熱等方法，以祛邪除濕。相關研究［22-23］研究發現，活血通絡，可通過多個機制改善病情，降低蛋白尿、調節凝血、減輕腎臟病理損傷等，有效改善腎功能。故無論在DN 發病的任何時期，只要準確辨證論治，均對于DN 的治療起到一定作用。

1.3 晚期氣血陰陽俱虛兼濕毒。患者氣陰兩虛、脾腎氣虛日久，以致陰陽俱虛，即進入病情發展的第三階段，本階段患者氣血俱虛、陰陽俱衰，亦常伴痰濁瘀阻。晚期相當于Mogensen 分期的Ⅴ期，是腎功能衰竭期。本期臨床常見神疲肢冷、腰酸伴有尿濁，或見四肢浮腫兼尿少、面色黧黑、胸脘滿悶，納少嘔惡等。中醫治療一般情況下陰陽雙補，兼化痰去濁，活血化瘀，尤其重視補氣，因終末階段，本虛極重，血不可速生，補氣方可化生氣血陰陽。何光向等［24］觀察扶正蠲毒湯、益腎解毒湯（兩方主要組成均以生黃芪、太子參、黃精、當歸、大黃、澤瀉等為主要中藥）治療DN 致腎功能衰竭，發現其可改善內生肌酐清除率，降低血清血肌酐（serum creatinine，Scr）和尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）。針對此階段本虛重，病情變化快之特點，臨床常用腎康注射液、黃芪注射液、紅花注射液等中成藥制劑，方便快捷，結合西藥治療，療效顯著。

2 中西醫結合治療DN及意義

DN 作為糖尿病最常見的并發癥之一，單純西藥治療效果一般；臨床常在基礎治療基礎上輔助中藥治療，能夠預防疾病的進一步發生發展［25-27］。中醫中藥可通過多靶點、多途徑、多方案動態治療，可從病機入手補足西醫治療方案的短板。

2.1 遺傳因素遺傳因素是DN 發病機制之一，遺傳物質相當于中醫學中的腎精，即先天之本，miRNA作為一類微小核糖核酸與其他遺傳物質共同影響蛋白表達，而在解剖的腎臟中已發現有大量miRNA 與中醫藏象理論中“腎藏象”的生理功能相關，雖然不能改變遺傳因素，但可通過補腎中藥對腎臟進行調節，有效干預DN 發生發展。陶鵬宇等［28］研究中醫補腎治療的機制可能與通過調控核轉錄因子-κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)及TGF-β1-smad 信號等通路減輕DN 炎癥損傷和纖維化。于化新等［29-30］研究發現中藥治療DN可糾正慢性腎衰水代謝紊亂，改善腎功能，延緩慢性腎衰的進展。

2.2 調節血流動力學機體糖代謝紊亂、血流動力學異常也是DN 發生的重要原因之一，相關研究［31-34］發現中藥制劑糖腎康、益糖康能夠調節血流動力學、糖代謝異常，有效調控血管緊張素和內皮素，改善DN 患者血黏稠度，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗狀態；臨床輔助胰島素進行中西結合治療，可控制患者血糖；且本方所含多種藥物具有降壓、抗氧化作用，能夠預防血壓升高和氧自由基等多種危險因素。

2.3 調控炎性因子炎性細胞的異常是DN 發病的一大機制，中醫對于DN 炎癥的認識，歸為虛痰瘀毒，治療包含益氣健脾法、溫陽散寒法、化痰理氣法、活血化瘀解毒法等多種方法，可與西醫治療聯合，制定個體化治療方案。研究發現不僅中藥復方能夠降低超敏CRP、TNF-α和IL-6 水平及炎癥細胞因子水平，改善微炎癥狀態，延緩病情進展，單味藥如黃芪、雷公藤、銀杏葉等均有抗炎癥作用［35］。

3 不足與展望

現代醫學以及傳統中醫學從未停止過對糖尿病及DN的探索［36-37］。國內眾多研究表明中西醫結合效果更好，與國外一些研究結論一致［38-39］。但是無統一的中西結合治療指南，其原因之一是在對本疾病認識方面眾多專家各有學術觀點，雖然大體集中在臟腑及氣血津液方面，病機總屬本虛標實，然而對于分期以及證型分類，沒有明確規范，因而沒有統一的治療方案標準。其次，對于特定分期的特定證型雖有大量研究表明中醫藥的優勢［40-41］，但總體屬小樣本研究，且實驗研究標準不同，對于本病的整體治療效果還需進一步研究。因此，在今后的研究中，應開展多中心合作以及細化辨證分型和中藥處方的標準化研究，運用現代循證醫學手段，建立統一臨床療效評價標準，并通過科學的臨床試驗優化處方，尋求治療的新途徑、新方向。