產間發熱相關因素的研究進展

李欣桐，李彩娟，張媛，沈曉鳳

(1.南京醫科大學附屬婦產醫院 南京市婦幼保健院麻醉科，南京 210004； 2.南京市第一醫院麻醉科，南京 210004)

分娩是胎兒娩出的自然生理過程，而分娩過程伴隨的疼痛體驗對孕產婦生理及心理產生巨大影響，可引發母嬰功能和代謝改變，引發不良妊娠結局。近年來，隨著醫學的進步和人類對生育認知的改變，人們對舒適化醫療的要求升高，越來越多的孕產婦選擇通過醫學鎮痛方式緩解分娩疼痛。產婦分娩期間出現的體溫異常升高現象，稱為產間發熱，其可能增加器械助產和剖宮產的發生率，胎兒也會受到發熱母體的影響，導致新生兒不良結局，如1 min及 5 min Apgar評分小于7分、肌張力減退、入住新生兒監護病房，新生兒呼吸系統疾病等[1-4]。隨著分娩鎮痛在臨床上的廣泛應用，產間發熱的發生率呈上升趨勢[5-8]，故近年產間發熱備受臨床關注，但其相關病理生理機制及原因尚不明確。目前，尚無統一的產間發熱診斷標準，不同報道中的產間發熱發生率的差異較大(1.6%～46.3%)，平均約為20%[9]。目前，針對產間發熱的研究多為臨床現象調查，或通過試驗探討可能存在的產間發熱干預方式，然而其病理生理機制尚不清楚。探討產間發熱的相關因素有助于分娩鎮痛的合理應用、降低產婦剖宮產率、減少新生兒不良反應發生。現就產間發熱的研究進展予以綜述，以期為產間發熱的早預防、早診斷提供幫助，減少產間發熱導致的母嬰的不良影響。

本研究在前人研究的基礎上，通過對腦卒中偏癱患者采用呼吸肌反饋訓練，該訓練方法是通過對患者施加一種可視的、可反饋的主動性的呼吸訓練，通過可視、可反饋來調整呼吸訓練過程中的深度與節律，研究結果顯示，經過4周的訓練，干預組與對照組比較呼吸功能與吞咽功能障礙改善明顯，臨床總有效率明顯提高，干預組患者的FVC、PEF、最長呼氣時間、FEV1、SSA評分提高明顯，洼田飲水試驗等級也有顯著提高。

1 感染性因素

1.1胎膜早破 胎膜由絨毛膜和羊膜構成，為胎兒生長發育提供了密閉環境。胎膜早破指臨產前胎膜自然破裂，發生率為3%～16%，是導致感染的高危因素，通常與羊膜腔內感染相關，此外宮頸管長度縮短、中晚孕期出血、低體質指數(body mass index，BMI)等也可以導致胎膜早破[10-11]。妊娠期女性陰道內優勢菌為乳酸桿菌，發生胎膜早破后，羊水流出，陰道內環境從弱酸性變成弱堿性，防護作用減弱，致病菌及條件致病菌可沿生殖道上行進入宮腔[11-13]。妊娠期女性羊水中存在白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8等細胞因子以及溶菌酶、免疫球蛋白、過氧化氫酶等抑菌抗菌物質，可抑制胎膜早破初期的細菌生長繁殖，但隨著羊水持續流出，上述抑菌抗菌物質不斷減少，宮腔內抗感染能力持續下降，導致感染[11,14]。宮內感染一旦發生，若未及時發現并處理，可能導致胎兒窘迫、羊水污染、新生兒窒息、發熱等不良結局。因此，臨床對胎膜早破產婦應予以重視，密切觀察其產程進展中的生命體征、意識狀態、體溫趨勢，盡量加快產程進展、使用抗生素預防感染，當產婦體溫有升高趨勢時，及時干預治療，避免產間發熱的發生。

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1.2絨毛膜羊膜炎(histological chorioamnionitis，HCA) HCA指胎膜早破后多種病原微生物上行感染，細菌侵入絨毛膜羊膜導致宮腔內感染，可能導致母體感染、胎兒窘迫[15]。HCA臨床表現不明顯，早期不易察覺，確診時往往病情較為嚴重，對圍生期女性造成不良影響，甚至導致新生兒神經、智力發育不全[16-17]。胎盤組織學病理檢查結果提示，產間發熱(>38.0 ℃)產婦HCA的發生率為62.7%，近40%的發熱產婦沒有胎盤感染跡象，與胎盤病理學陰性的發熱產婦相比，組織學診斷為HCA產婦的體溫更高[18]。HCA與胎膜早破時長呈正相關，胎膜早破時間越長，HCA的炎癥程度越重，越易引發產間發熱[19]。臨床上診斷HCA的常用手段有分娩前羊水細菌培養和分娩后胎盤、胎膜病理診斷，前者為創傷性操作，孕婦及其家屬接受度較低，且細菌培養周期長，而后者無法進行早期預測[20]。尋找一種能夠及時診斷早期HCA的高特異性、高準確性、高敏感性指標及簡便方法，對治療HCA最佳方案和時機的選擇有指導作用，對避免母嬰并發癥的發生有重要作用。

第二件事是此前媒體盛傳的銀隆收購天津一汽夏利事件。最初董明珠持支持態度，但在股東會上，盧春泉對此事提出了質疑。他認為，銀隆的技術優勢并不在乘用車市場，不宜過早進入這個高投入的市場。

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2.1.1局麻藥種類 硬膜外分娩鎮痛是目前臨床上最常用的鎮痛方法，主要以局麻藥與阿片類藥物聯合應用為主。局麻藥以羅哌卡因或布比卡因為主。布比卡因屬于酰胺類局麻藥，鎮痛時間長、效果佳，但具有一定的中樞神經性與心臟毒性，且存在運動阻滯效應；羅哌卡因屬于新型長效類局麻藥，因心血管不良反應少，低濃度羅哌卡因具有感覺-運動神經阻滯分離作用，多用于臨床硬膜外分娩鎮痛[33-34]。有產間發熱的孕婦在接受硬膜外鎮痛前，其促炎細胞因子(IL-6和IL-8)水平較高，長期硬膜外給予布比卡因可能使原有的高水平細胞因子濃度繼續升高，最終引起發熱[7,24]。Sultan等[24]對硬膜外分娩鎮痛與炎癥模型的研究顯示，CD4+T細胞抑制巨噬細胞釋放促炎細胞因子IL-1β，而T淋巴細胞的激活嚴重依賴于糖酵解和氧化磷酸化，通過全身吸收硬膜外布比卡因后損害線粒體呼吸，進而影響糖酵解和氧化磷酸化，導致生物能量受損，促進T細胞凋亡或壞死，從而釋放相關的致熱因子進入循環。Wohlrab等[25]在研究羅哌卡因對人臍靜脈內皮細胞作為內皮細胞和人胎盤滋養層細胞模型的分子效應時發現，羅哌卡因劑量依賴性地誘導以上兩種細胞凋亡，并增加IL-6、IL-8和前列腺素(prostaglandin，PG)E2的釋放，導致發熱。產婦發熱時血清和腦脊液中IL-6水平升高，但Conti等[35]的研究顯示，單獨注射IL-6、IL-1β小鼠的體溫并不升高，且小鼠體內IL-6無明顯升高趨勢，而同時給予IL-6與IL-1β，無論IL-6是熱原劑量還是非致熱劑量都會導致發熱，因此IL-6、IL-1β被認為是主要的內源性熱原；此外，小鼠血中PGE2水平升高，外周抑制PG合成可阻斷發熱反應，因此認為PGE2是導致發熱的中樞介質。目前已知與發熱有關的細胞因子主要包括IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α等，其相關病理生理機制尚處于研究階段。

2 非感染性因素

2.1.2局麻藥濃度 2016年分娩鎮痛專家共識推薦的羅哌卡因濃度為0.062 5%～0.15%，布比卡因濃度0.04%～0.125%[36]。隨著產程的延長，產婦的平均體溫逐漸升高，產間發熱的發生率亦升高，可能與硬膜外鎮痛藥物在產婦體內逐漸積累，影響產婦體溫調節系統有關，表明鎮痛藥物的劑量與產間發熱相關[37-38]。曹家剛等[26]研究表明，與高濃度組(0.1%羅哌卡因+舒芬太尼0.5 μg/mL、0.125%羅哌卡因+舒芬太尼0.5 μg/mL)相比，低濃度羅哌卡因(0.075%羅哌卡因+舒芬太尼0.5 μg/mL)硬膜外分娩鎮痛產婦分娩期間的產間發熱發生率降低。Zhou等[27]研究顯示，試驗組(0.075%羅哌卡因+舒芬太尼0.5 μg/mL)和對照組(0.1%羅哌卡因+舒芬太尼0.5 μg/mL)產婦鎮痛前及鎮痛后1、2、3 h體溫均無明顯升高，而鎮痛后4、5 h及分娩后1 h兩組體溫均明顯升高，且對照組鎮痛后4、5 h體溫明顯高于試驗組，可見0.075%羅哌卡因致熱風險低于0.1%羅哌卡因。但上述未比較兩組羅哌卡因的用量、縮宮素的使用以及胎膜早破情況，故不能完全排除感染導致產間發熱的可能，有待進一步驗證。

1.4其他感染性因素 產房環境(溫度、濕度)、產婦自身炎癥、慢性疾病、妊娠合并癥等均是引起感染性發熱的危險因素。研究顯示，產婦上呼吸道感染是引起產間發熱的主要原因(發生率44.6%)，其次是胎膜早破引起的上行感染(發生率27.2%)，一些特殊病原體感染(如B族鏈球菌感染)導致產間高熱，往往病情進展迅猛，新生兒致死率高[23]。對于妊娠晚期感染產婦，應高度警惕體溫升高，及時積極抗感染治療，并盡早終止妊娠。在分娩或剖宮產期間，請兒科醫師到場，及時發現處理新生兒感染，改善新生兒預后。

產程過長、陰道長時間暴露均增加了微生物上行感染的發生率。研究發現，產間發熱產婦的第一產程、第二產程平均時長較無產間發熱產婦顯著延長，且第一產程大于720 min、第二產程大于120 min與發熱顯著相關[3,14]。產程越長，產婦體力消耗越大，容易使產婦免疫力降低，且胎頭長時間壓迫胎盤，使胎盤水腫、缺血，導致感染風險增加，引發產間發熱[22]。對于第一產程超過720 min、第二產程超過120 min的產婦，產科醫生應避免無指征的陰道檢查，調整催產素用量，加強產婦體溫、胎心的監測，密切觀察羊水的渾濁程度，一旦產婦出現高熱、胎兒窘迫或羊水渾濁，盡快行剖宮產，結束產程。

2.1硬膜外分娩鎮痛 Gleeson等[5]研究發現，與未接受硬膜外分娩鎮痛的產婦比較，接受硬膜外分娩鎮痛的產婦產間發熱發生率呈上升趨勢，首次提出了硬膜外分娩鎮痛相關產間發熱，其相關病理生理機制及原因尚不明確。有學者認為，硬膜外分娩鎮痛的局麻藥種類、局麻藥濃度、阿片類藥物、給藥方式與產間發熱有關[24-32]。

低濃度羅哌卡因致產間發熱率低的原因可能為：①不同濃度局麻藥影響機體免疫調節和細胞損傷的程度不同，低濃度局麻藥對其影響小，故產間發熱發生率低[24]；②不同濃度局麻藥對產婦體溫調節中樞的影響不同，局麻藥可能影響體溫調節平衡功能，導致產婦體溫升高，出現產間發熱，而低濃度的羅哌卡因對產婦體溫中樞影響較小[26,39]。

1.3陰道檢查、產程 多次的陰道檢查會增加陰道微生物上行感染的發生風險，導致產間發熱。研究顯示，產間發熱產婦的平均陰道檢查次數明顯多于無產間發熱產婦[14,21]。多次陰道檢查人為地增加了陰道黏膜的損傷，破壞了陰道天然的保護屏障，且分娩期間劇烈的分娩疼痛及機體免疫力的下降，均極大地增加了產間發熱的風險。在產程進展中，陰道檢查是必不可少的操作，尤其是產程延長時。產程監測過程中，應避免陰道檢查的負面影響，產科醫師及助產士需掌握陰道檢查的指征并嚴格遵守無菌操作要求。

2.1.3舒芬太尼 舒芬太尼是目前產科分娩鎮痛較常用的藥物，推薦劑量0.4～0.6 μg/mL[36]。Sevarino等[28]給予硬膜外鎮痛的剖宮產患者2%利多卡因和1/200 000腎上腺素，將疼痛感覺阻滯維持在T4水平，并將產婦隨機分為4組，分別給予0、25、50、75、100 μg的舒芬太尼10 mL，結果顯示，25 μg舒芬太尼對硬膜外鎮痛剖宮產患者體溫無明顯影響，50～100 μg可影響硬膜外鎮痛剖宮產患者體溫，且舒芬太尼劑量越大，體溫下降越明顯。硬膜外鎮痛阻斷節前交感神經，舒芬太尼可以恢復部分交感神經，產婦血管收縮受到影響，無法為機體供熱，導致產婦體溫有所下降。一般情況下，鎮痛平面越高，交感神經阻滯越明顯，而硬膜外分娩鎮痛的鎮痛平面達不到T4水平，因此舒芬太尼不一定降低產間發熱，需要進一步研究。Wang等[29]將接受硬膜外分娩鎮痛產婦隨機分為0.125%羅哌卡因鎮痛組與0.125%羅哌卡因+舒芬太尼0.3 μg/mL鎮痛組，結果顯示，兩組產間發熱發生率比較差異無統計學意義，提示舒芬太尼硬膜外鎮痛不影響產間發熱的發生率，但該研究產間發熱的診斷標準不明確，且舒芬太尼使用劑量(0.3 μg/mL)低于舒芬太尼的推薦劑量，故臨床常規舒芬太尼用量對產間發熱的影響仍有待進一步探討。

第一，家長和老師應對班級群達成統一的認識。班級群是解決共性問題的平臺，盡量不在班級群中談論個案問題，群聊以正能量的傳播為主。讓班級群成為大家的信息平臺。

視前區下丘腦前部是體溫調節中樞的高級部分，在視前區下丘腦前部中至少鑒定出μ、κ和δ三種不同的阿片受體[40]。用于硬膜外分娩鎮痛的阿片類藥物包括舒芬太尼、芬太尼，對舒芬太尼外的不同受體阿片類藥物在產間發熱中影響的研究，將有助于更好地確定硬膜外麻醉藥物的種類、劑量、濃度，調整硬膜外鎮痛用藥，既滿足產婦分娩的需要，又降低產間發熱的發生風險。

2.1.4硬膜外鎮痛給藥方式 硬膜外分娩鎮痛給藥方式分為持續硬膜外輸注和硬膜外間歇脈沖注入，目前我國椎管內阻滯分娩鎮痛普遍采用微量泵持續硬膜外輸注+硬膜外自控鎮痛的模式。Capogna等[30]提出，硬膜外間歇脈沖注入代替持續硬膜外輸注能較好地抑制爆發痛。與持續硬膜外輸注相比，硬膜外間歇脈沖注入能夠在少量局麻藥使用情況下提供更好的鎮痛效果，產婦滿意度更好，硬膜外間歇脈沖注入還可降低分娩鎮痛后4 h內的產間發熱發生率[31-32]。

硬膜外分娩鎮痛相關產時發熱的可能機制為：①接受硬膜外分娩鎮痛產婦的分娩疼痛得到極大緩解，過度通氣隨之改善，產婦呼吸做功及氧耗減少，通過結合蒸發(肺中的水分)和對流(肺中的熱空氣被周圍的冷空氣取代)過程導致熱量耗散減少[14]；②分娩鎮痛阻滯交感神經，引起汗腺麻痹，出汗閾值升高，上半身血管反應性收縮，熱量散失減少，產婦冷熱覺阻滯不同步，體溫平衡紊亂，核心體溫升高，導致硬膜外分娩鎮痛相關產時發熱[32]；③硬膜外分娩鎮痛激活機體的潛在的炎癥反應(無菌性炎癥反應)，引起發熱，但尚缺乏病原菌感染的臨床依據，如胎盤組織學檢查及血液培養未見微生物，但IL-6等炎癥因子的表達明顯升高，提示硬膜外分娩鎮痛相關產時發熱可能是無菌性炎癥反應[7]；④可能經歷更長產程、多次人工干預或亞臨床絨毛膜羊膜炎的產婦更需要硬膜外分娩鎮痛，增加了分娩過程中HCA的發生風險[9]。

2.2BMI 肥胖孕婦的三酰甘油和有利脂肪酸水平高于正常體重孕婦，當游離脂肪酸濃度超過脂肪細胞儲存能力時，多余的游離脂肪酸轉化為三酰甘油并被保存在異味脂肪(新脂肪細胞或非脂肪組織)的脂肪滴中，若游離脂肪酸濃度進一步升高，細胞代謝可能代替糖代謝，隨后產生的活性氧類導致細胞結構破壞，胰島素反應受損[41-42]。高BMI產婦脂肪層較厚，不利于分娩期間機體散熱，且肌肉發達，產熱較多，體內熱量堆積導致核心體溫升高[22]。孕期超重及孕期體重的過度增長均導致難產及妊娠不良結局的發生風險增加。有研究顯示，產前BMI≥30 kg/m2產婦分娩期間的發生產間發熱的風險明顯高于其他產婦，高BMI可能是產間發熱的獨立危險因素[14,43]。但另有研究顯示，高BMI(24.0～27.9 kg/m2)產婦與正常BMI(18.5～23.9 kg/m2)產婦的產間發熱發生率比較差異無統計學意義[44]。產婦屬于特殊人群，目前尚無關于產婦BMI分級的統一認識，仍依據一般成年人標準進行判斷，可能并不適合評估圍生期產婦的生理變化，需要參照大量的樣本明確產婦的評估標準，指導其合理的運動和膳食，避免過多的人工干預。

2.3催產素 催產素可以加強宮縮，縮短產程，但會致使大部分接受分娩鎮痛的產婦疼痛加劇，產熱增加。一項動物實驗研究發現，催產素可引起宮頸黏膜PGE2的釋放[45]。PGE2是發熱的主要介質，作用于下丘腦，通過細胞信號傳導引起體溫調節中樞調定點上移，進而引起發熱，阻斷PGE2生物合成酶是阻斷發熱的有效措施[35]。胎位不正、巨大兒等導致的催產素用量較大是產間發熱的相關潛在因素[14]。一項對中期妊娠(14～21周)胎兒宮內死亡的患者進行回顧性研究，研究結果顯示催產素與母體體溫變化無明顯相關性[46]。研究中患者均未接受硬膜外分娩鎮痛，排除了硬膜外分娩鎮痛對產間發熱的影響。隨著妊娠的進展，子宮內膜對催產素的反應發生變化，且隨著分娩鎮痛在臨床的廣泛應用，排除分娩鎮痛等相關因素對產間發熱的影響，進而探究催產素對足月產婦產間發熱影響的研究需要很長時間數據收集，才能進一步分析探討。

3 小 結

影響產間發熱的因素眾多，大致分為感染性因素和非感染性因素，臨床上以控制產房溫度濕度、適當使用抗生素、發熱后物理或藥物降溫、減少不必要的陰道檢查等措施減少產間發熱的發生；對于胎膜早破等引起產間發熱的高危因素，應針對病因積極處理，在保證母兒安全的前提下縮短產程、降低剖宮產率、改善新生兒預后。對于非感染性因素引起的產間發熱，尤其是硬膜外分娩鎮痛與產間發熱的聯系和機制的研究，不僅有利于分娩鎮痛的推廣，還能進一步完善鎮痛方案，提高鎮痛效果，減少分娩鎮痛的潛在不良影響。