去乙酰毛花苷注射液在嬰幼兒心力衰竭治療中的應用現狀

董鑫，欒俊銳

(1.青島市中醫醫院(市海慈醫院)藥劑科，山東 青島 266000； 2.青島市按摩康復醫院藥劑科，山東 青島 266000)

以地高辛、去乙酰毛花苷注射液(商品名西地蘭)為代表的洋地黃類藥物一直是治療心力衰竭的首選藥物，隨著心力衰竭治療目標的提升，僅改善心力衰竭患者的臨床癥狀已無法滿足治療需求，而針對心肌重構機制對疾病進行預防和控制，改善患者預后，已成為心力衰竭治療的主要方向[1]。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》指出，目前對心力衰竭治療有價值的藥物主要包括利尿劑、洋地黃類藥物等[2]。其中，洋地黃類藥物仍是重要的一線治療藥物，具有獨特的應用價值[3]。西地蘭可通過抑制Na+,K+-ATP酶活性，誘導機體副交感神經活性，從而減慢房室傳導[4-5]。另一方面，西地蘭還具有增加心肌收縮力和心排血量、促進心室充分排空等作用[4]。嬰幼兒心力衰竭群體較為特殊，且嬰幼兒期的心力衰竭多呈急性發作，因此需要及時控制[6]。目前，擴血管、利尿、強心是嬰幼兒心力衰竭患者藥物治療的主要原則，地高辛、西地蘭等洋地黃類藥物仍是兒科最常用的強心藥，同時西地蘭還具有一定的利尿與擴血管作用[7]。現就西地蘭在嬰幼兒心力衰竭治療中的應用現狀予以綜述。

1 西地蘭治療嬰幼兒心力衰竭的機制

1.1正性肌力作用機制 心力衰竭的發病機制包括心肌收縮力異常，即心肌分子結構異常，西地蘭的正性肌力作用有利于增加心肌收縮力[8]。心臟收縮、舒張過程較復雜，受多種因素影響，同時可影響心功能，造成心臟泵功能無法滿足全身代謝需要、組織灌流減少，進而導致心力衰竭[9]。心肌收縮過程由心肌收縮蛋白、興奮-收縮偶聯關鍵物質鈣離子(Ca2+)、能量供應、物質代謝等決定。心肌收縮蛋白包括肌動蛋白和肌球蛋白，心肌收縮的分子學基礎是肌動蛋白和肌球蛋白的結合。西地蘭通過選擇性結合心肌細胞膜上的Na+,K+-ATP酶并抑制其活性，減少Na+外流，導致心肌細胞內的Na+濃度增加，進而激活Na+/Ca2+交換機制，增加胞質內Ca2+濃度，誘導心肌興奮和心肌收縮蛋白激動，從而增加心肌收縮力[10]。通過正性肌力作用，西地蘭可增加心力衰竭患兒左心室射血分數，降低收縮末容積和收縮末壓，提升左心室功能；同時，也有利于周圍血管擴張，減小周圍血管、中心靜脈阻力[11]。需要注意的是，雖然西地蘭具有正性肌力作用，但不能增加外周阻力，因此會增加心排血量。

1.2負性頻率機制 由于西地蘭因具有正性肌力作用，因此可增加心力衰竭患兒心肌收縮力和心排血量。負性頻率作用是西地蘭的繼發效應，可在一定程度上改善心力衰竭患兒血流動力學狀態并增加交感神經張力的反射性，同時誘導迷走神經活性，增加迷走神經的張力與傳出沖動，導致心率減慢、房室傳導延緩，使舒張期相對延長，有利于增加心肌血供[12]。負性頻率作用一方面可保障心力衰竭患兒的心臟得到充足休息，另一方面可增加冠狀動脈血流灌注，改善靜脈回流與心排血量，有利于改善心功能[13]。此外，應用小劑量西地蘭可提高竇房結對迷走神經沖動的敏感性，減慢心率；但應用大劑量(通常接近中毒量)西地蘭則可直接抑制竇房結、房室結和希氏束而呈現竇性心動過緩和不同程度的房室傳導阻滯，因此應密切觀察心力衰竭患兒用藥期間的心率變化[14]。

1.3心臟電生理機制 西地蘭的心臟電生理機制可通過直接作用于心肌電活動與間接作用于迷走神經實現。西地蘭屬于洋地黃類，具有擬副交感神經作用，可降低竇房自律性、減慢竇性心律、房室結傳導速度，導致房室結有效不應期延長，同時提高浦肯野纖維自律性，增加房室結隱匿性傳導[15]。西地蘭對房室結、心房、竇房結、心室肌、浦肯野纖維均有一定調節作用，可發揮理想的心臟電生理功能，從而緩解心力衰竭[16]。西地蘭主要通過降低腎上腺能、增加迷走神經張力，延長房室結傳導時間和有效不應期；在健康人群中，西地蘭對竇房結頻率的影響較小，但對于心力衰竭患者，西地蘭可通過減弱交感神經張力減慢竇房結頻率，進而延長竇房傳導時間，改善心臟功能，減輕心力衰竭癥狀[17]。此外，西地蘭還可通過增加心肌細胞膜K+通道的通透性，促進K+外流和心力衰竭患者舒張期的自動除極，縮短心室與浦肯野纖維的有效不應期，增加心室與浦肯野纖維的應激性，發揮抗心力衰竭作用[18]。在藥物安全性方面，由于西地蘭具有減慢竇性心律的作用，故竇性心動過緩患者不宜應用西地蘭。

1.4神經內分泌機制 神經內分泌系統異常也是心力衰竭發生發展的病理生理過程。心力衰竭發生后患者的心排血量降低，會對神經體液系統的調節產生一定不利影響，造成神經體液系統壓力感受器功能異常，進而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統，導致內皮素和精氨酸血管升壓素(arginine vasopressin，AVP)水平升高，同時，由于心房擴張導致心鈉素水平也升高[19-20]。西地蘭對心力衰竭患者的神經內分泌作用主要通過抑制內皮素和AVP水平、調節心鈉素水平、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統與交感神經系統實現，西地蘭可改善心肺反應靈敏度，調節自主神經活動[21]。AVP縮血管作用較強，而西地蘭可降低AVP水平，發揮保護心臟的作用；西地蘭中的哇巴音可促進心鈉素分泌，增強心鈉素的利尿與擴張血管作用，緩解心力衰竭，而心鈉素水平升高還可促進環腺苷酸生成、抑制腎素生成，而且西地蘭中所含的洋地黃糖苷可增加受體對心鈉素的靈敏度，改善機體對心鈉素的反應；西地蘭還可通過降低去甲腎上腺素濃度和腎素活性，減少交感神經輸出活動，減弱心力衰竭病理變化，且洋地黃類藥物也具有直接抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統與交感神經系統的作用，導致中樞神經系統的迷走神經核興奮、迷走神經張力增加，導致心臟組織對內源性乙酰膽堿的刺激更敏感[22]。但中毒劑量的西地蘭可引起心律失常，導致交感神經興奮，引起行為異常。由此可見，西地蘭雖可調節神經內分泌系統，但用于嬰幼兒心力衰竭的治療時，還應嚴格控制使用劑量，避免患兒發生行為異常。

1.5利尿機制 洋地黃最早作為利尿劑用于治療水腫類疾病，可使水腫消退。除主要的正性肌力作用外，西地蘭還具有一定的利尿作用[23]。西地蘭可通過降低心力衰竭患者腎素活性、增加心鈉素的分泌、減少醛固酮的分泌，發揮積極的利尿作用；還可通過增加心排血量與擴張血管作用改善腎血流動力學；亦可直接抑制腎小管對鈉的重吸收，增加腎小管對Na+、氯離子的排泄，減少腎臟的Na+,K+-ATP酶活性，進而產生積極的抗心力衰竭作用[24]。但西地蘭的利尿機制是否可改善心力衰竭患兒的癥狀目前尚不明確，還需未來進一步研究。

2 西地蘭治療嬰幼兒心力衰竭的應用現狀

2.1單用西地蘭治療嬰幼兒心力衰竭 目前，關于西地蘭與其他藥物(胺碘酮、美托洛爾、普羅帕酮等)比較的研究較多，相關指標主要包括治療總有效率、心室率、不良反應發生率等。王建華等[25]比較西地蘭與普羅帕酮終止小兒陣發性室上性心動過速的療效發現，西地蘭的療效顯著，但其安全性尚不明確。陳霞[26]比較西地蘭與胺碘酮對心力衰竭患者的療效，發現胺碘酮的療效更顯著，但兩種藥物所致不良反應比較差異無統計學意義。也有研究證實，與米力農相比，西地蘭更利于恢復心率、穩定呼吸，且安全性較高，但西地蘭在改善煩躁癥狀方面的效果不及米力農[27]。上述研究對象均為成年心力衰竭患者，目前關于嬰幼兒心力衰竭患者的相關研究仍較少。可見，單用西地蘭治療嬰幼兒心力衰竭仍具有一定局限性，未來應針對嬰幼兒心力衰竭的治療進行更深入的研究。

2.2西地蘭聯合其他藥物治療嬰幼兒心力衰竭 西地蘭聯合其他藥物治療嬰幼兒心力衰竭的研究已取得一定進展，相關聯用藥物主要包括抗心律失常藥物、利尿劑、血管擴張劑、多巴胺等[28]。在心力衰竭治療中，西地蘭常與利尿劑聯合應用，依他尼酸、呋塞米等導致的鉀丟失，使細胞外的K+不足以與細胞內Na+交換，進而導致心肌細胞內的Na+濃度增加，而西地蘭與利尿劑合用后可及時補充K+[29]。西地蘭也常與抗心律失常藥物(如胺碘酮)聯合應用，聯合用藥可降低西地蘭的腎清除、增加西地蘭血藥濃度、延長西地蘭半衰期，同時減小其分布容積[30]。西地蘭與鈣拮抗劑聯合應用可增加西地蘭的血藥濃度，減慢房室傳導；血管擴張劑可增加血管阻力并擴張容量，而西地蘭可增加心肌收縮力，西地蘭與血管擴張劑聯用可發揮協同作用，增加心排血量[31]。有研究將血管擴張劑酚妥拉明與西地蘭聯合用于心力衰竭患兒的治療，結果發現，與單一用藥相比，酚妥拉明與西地蘭聯合應用患兒的心率、呼吸均顯著改善，且癥狀改善更快，表明西地蘭聯合血管擴張劑有利于促進心力衰竭患兒的機體功能恢復和臨床癥狀改善[32]。有研究發現，西地蘭與酚妥拉明聯合用藥方式對于提高肺炎合并心力衰竭患兒的療效具有重要價值[33]。多巴胺與正性肌力作用藥物聯合應用可增加血流動力學效應，改善心力衰竭患者血流，而西地蘭與多巴胺聯合應用可促進西地蘭的正性肌力作用與利尿作用，提高療效，改善心力衰竭患者病情[34]。陳穎和馮亞招[35]應用多巴胺聯合西地蘭治療肺炎合并心力衰竭患兒，結果發現，聯合用藥方案可有效控制患兒心力衰竭，改善患兒啰音、呼吸困難等癥狀，調節心肌酶水平，效果優于單獨應用西地蘭。姚亞軍等[36]研究表明，西地蘭與米力農聯合治療心力衰竭的方案安全有效，可有效降低患者洋地黃中毒的發生率，促進患者恢復，縮短患者住院時間。

3 西地蘭治療嬰幼兒心力衰竭的安全性

西地蘭治療嬰幼兒心力衰竭的常見不良反應主要包括腹痛、惡心、嘔吐等胃腸道反應以及心律失常，而中樞神經反應、視覺改變、過敏等較少見[37]。其中心律失常是西地蘭治療最主要的不良反應，常表現為室性早搏、房室傳導阻滯、心室顫動、竇性停搏、室性心動過速等[38]。西地蘭可抑制房室傳導，可使心房跳動減慢、頻率降低，同時還可縮短心房的有效不應期，使心房撲動轉變為心房顫動、竇性心律，引起心律失常；此外，過量應用西地蘭可引起惡心、食欲不振、頭痛，嚴重時還可能導致視力模糊、中樞神經系統異常等。例如，于曉鈞[39]研究發現，治療危重癥合并快速心律失常時，西地蘭治療引發的惡心嘔吐、頭暈乏力的病例數顯著高于應用胺碘酮治療。還有研究發現，西地蘭治療陣發性室上性心動過速的不良反應發生率高于普羅帕酮治療[40]，表明西地蘭治療的安全性還有待提升。總之，心動過緩的心力衰竭患者應謹慎使用西地蘭；存在腎功能不全或心肌損害患者應盡量不使用西地蘭，避免引發心律失常。同時，還應控制西地蘭的用量，減少惡心、嘔吐等不良反應的發生。雖然西地蘭的蓄積性較小，但若患兒出現惡心、食欲不振等癥狀，應注意排除中毒癥狀。

4 小 結

由于嬰幼兒心力衰竭多為急性發作，因此西地蘭注射治療較地高辛口服治療更適用。西地蘭可通過抑制Na+,K+-ATP酶活性發揮其正性肌力作用，同時西地蘭還具有負性頻率作用、心臟電生理作用、神經內分泌作用以及利尿作用等，且上述作用均對改善心力衰竭患者癥狀具有積極作用。但西地蘭的應用也存在一定局限性，其在增加心肌收縮力的同時還可能影響心肌耗氧量，導致洋地黃中毒。因此，對于免疫力較低的心力衰竭患兒更應注意西地蘭的使用劑量，尤其是合并先天性心臟病或重癥肺炎的患兒更易發生中毒反應。未來應增加西地蘭治療嬰幼兒心力衰竭的相關研究，明確西地蘭在嬰幼兒心力衰竭治療中的療效和安全性。