CRRT導管相關性血栓形成的研究進展

王玲，李先輝，田鋒

（1.吉首大學醫學院，湖南 張家界 427000；2.張家界市人民醫院，湖南 張家界 427000）

0 引言

持續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）指一組連續、緩慢清除水分和溶質的體外血液凈化的治療技術[1]。臨床上可根據患者的病情調整治療時間，但一般CRRT基本持續治療24h以上。1977年,德國Kramer[2]將連續性血液濾過引入了血液透析領域，開啟了CRRT的時代。我國的CRRT事業90年代后期才逐漸開始發展起來。季大璽等[3]2000年在我國首次引入連續性血液凈化這一新的理念,發展到目前，CRRT已普及全國,包括各個醫院腎病科及重癥監護室都在對患者應用CRRT治療這一治療措施。與傳統的維持性血液透析相比，CRRT基本避免了透析過程的“非生理性”治療缺陷，具有血流動力學穩定、液體平衡、溶質清除率高、營養支持及清除炎癥介質等功能。在危重患者治療中，CRRT 應用范圍己超過急性腎功能衰竭的腎病治療領域，逐步拓展至各類急危重癥疾病的非腎臟病領域，包括急性呼吸窘迫綜合征、多臟器功能衰竭、嚴重感染、重癥急性胰腺炎、藥物中毒等。CRRT常見的并發癥包括：出血、血栓形成、感染、低溫、低血壓等。其中，導管相關性血栓（catheter-related thrombosis，CRT）是CRRT患者常見并發癥之一。本文主要對CRRT患者導管相關性血栓形成的研究進展，導管相關性血栓形成的影響因素及早期評估工具進行綜述。

1 CRRT導管相關性血栓概述

目前，由于臨床CRRT治療對象通常為危重患者，且治療時間長，故一些并發癥的發生率較高，且程度較重，護理工作難度較大。臨床CRRT治療最常選用的血管通路是中心靜脈導管（central venous catheter，CVC），與普通維持性透析患者血管通路的選擇有所區別。普通維持性血液透析的患者首選的血管通路一般是自體動靜脈內瘺。但是，自體動靜脈內瘺并不適用于CRRT治療患者，主要原因是 CRRT 的治療對象往往為重癥患者，大多數患者病情比較危急且需馬上透析治療，動靜脈內瘺需要較長時間“成熟”才能使用。同時，由于CRRT治療時間比較長，通常超過24h，而普通維持性透析只需要4h左右，CRRT治療時如果選擇動靜脈內瘺或移植血管，就比較容易發生針管移位、出血及對管壁的持續損傷。所以，中心靜脈導管是CRRT治療最常選擇的血管通路， CVC的明顯優勢是其相對容易插入和立即啟動透析的能力，最常使用的是無滌綸套非隧道雙腔血液透析導管。CRRT 治療是否按計劃順利完成以及治療的效果，在極大程度上由血管通路的功能決定，中心靜脈導管功能良好是CRRT高效持續進行的必要條件。其中導管移位、導管貼壁、導管脫出、導管相關性血栓形成，感染等是導管功能不良的常見原因，而血栓形成是最常見的原因[4]。Gunawansa N[5]等研究也證實，臨床使用CVC遇到的最常見并發癥之一是導管相關血栓形成，CRT可能導致多達30%-40%的患者失去相關靜脈的血管通路。龐志強等[4]對某院行CRRT治療的患者研究發現，其中導管相關性血栓形成11例，成為導管功能不良的主要原因。總體而言，CVC導管相關性血栓發生率從2%到67%不等，考慮與研究采用的CRT定義、分類、研究人群、診斷方法等不統一相關[6]。Agnelli G等研究表明[7]，大約30%的CVC患者中存在壁血栓形成，可能會導致靜脈狹窄或靜脈腔閉塞，繼而導致明顯的血栓形成，甚至肺栓塞的發生。Jones S等[8]對146例CVC患者進行B超檢查，發現其中有32例（占21.9%）出現了CRT,包括有臨床癥狀的CRT和無癥狀的CRT，其中無癥狀患者占大多數。

2 CRT的定義和分類

導管相關性血栓是指將導管留置在人體血管內后，由于導管穿刺和導管機械性刺激使穿刺部位血管內皮的完整性受損或患者的自身因素等原因，導致在置入導管部位的血管壁和（或）導管壁本身形成血栓凝塊的過程。發生CRT的患者可表現為置管肢體、頸面腫脹和疼痛，患肢或頸部活動受限，腫脹部位皮膚暗紅或青紫，導管不通暢甚至堵塞。目前，CRT分類尚缺乏共識。《輸液導管相關靜脈血栓形成防治中國專家共識》[9]里面提到，可以用患者的臨床表現作為主要的分類標準，將CRT分為四類：①深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis,DVT），置管一側肢體有腫脹，超聲提示DVT，伴或不伴受累部位皮溫升高、疼痛、淺表靜脈曲張、肢體紅斑或麻木感、頸部及肢體運動功能障礙等表現。②血栓性淺靜脈炎，置管部位血管及周圍區域出現紅腫、疼痛，伴或不伴皮溫高，可觸及條索狀硬結，和（或）超聲提示血管血栓形成。③無癥狀血栓，單純影像學發現血栓，患者無癥狀及體征。④血栓性導管失功，因纖維蛋白鞘、導管內血栓或導管尖端血栓導致經導管輸液不暢或導管完全堵塞。也有學者將CRT分為3種類型：導管鞘（纖維蛋白套管），導管腔血栓閉塞或附壁血栓形成，置管肢體深靜脈血栓形成[10]。此外,值得一提的是導管相關性無癥狀血栓,Wall C等[11]研究發現，無癥狀血栓發生率約占總體血栓發生率的一半以上,這類血栓往往不容易被發現，由于缺乏相應臨床癥狀,反而危害更大，因此，更加應該引起重視。

3 CRT的發生機制

經典Virchow血栓形成理論認為，形成血栓的三要素包括血液高凝狀態、血流緩慢、血管內皮細胞損傷。在連續性腎臟替代治療期間，患者止血的微妙平衡受到較大影響，由于嚴重疾病、體外循環和抗凝的復雜相互作用，患者既表現出高凝性又增加了出血的風險，與嚴重疾病引起的變化相互作用進一步增強了凝血、炎癥和出血的風險。進行CRRT治療的患者，由于中心靜脈導管的置入打破了人體纖溶系統平衡，引起血管內皮細胞的損傷，造成了血小板在穿刺部位的聚集，從而逐漸發展成血栓。同時，導管貼壁或治療時流量過大，導管側孔易形成旋渦，側孔上形成血栓[12]。Scholz G等[13]認為血栓的形成和血管壁的損傷程度相關，置管中的每一次穿刺操作都會造成血管壁損害形成不同程度的血腫，置管中的反復穿刺會使血腫增大融合，最后成為血管周圍血腫，這里就成為了血栓的起點。William Geerts[10]認為，患者置入CVC后，置入CVC的血管附近血流可減少60%，這導致血細胞進一步粘附到導管和靜脈壁上。導管在靜脈內的持續運動也會引起血管內皮損壞，并觸發壁血栓的形成，甚至阻塞靜脈。導管相關性血栓形成后，尖端的血栓會產生球閥現象，從而阻止血液從導管中抽出，但仍有可能滴入液體。趙寧等[14]認為對于置入CVC的危重癥患者,尤其是置管后14 d,要高度警惕CRT的發生,及早采取有效的預防措施。曾曉艷等研究表明[15]重癥監護室CRT的高發時間集中在置管后4-7天，與王慧玲研究結果一致[16]。

4 CRT的影響因素

4.1 患者因素

CRRT患者常處于病情危重的特殊狀態，且多與靜脈血栓高危因素重疊，比如近期手術史、惡性腫瘤、長期臥床等。同一患者往往存在多重危險因素的疊加。與CRT相關的患者自身的因素主要包括患者的年齡、性別、身體質量指數（body mass index,BMI）、疾病因素、感染等。王慧玲[16]研究結果顯示，性別（女性）、年齡大于60歲、雙孔導管對血栓形成的影響有顯著意義。BMI也是影響血栓形成的重要因素，肥胖是公認的深靜脈血栓形成的高危因素。此外，進行CRRT治療的患者一般病情都較復雜而且危重，疾病相關因素也對血栓的形成有著相當大的影響。在《ICU患者深靜脈血栓形成預防指南（2009）》中可以發現，深靜脈血栓發生率的高危因素包括膿毒血癥、惡性腫瘤、嚴重創傷、近期手術、留置中心靜脈導管等。腫瘤患者CRT的發生率為27%～66%[17]，與普通人群相比具有4至6倍的增加血栓形成的危險。研究發現糖尿病也是造成導管相關性血栓形成的影響因素，機制可能是血管內皮的損傷和固有的凝血酶原狀態。糖尿病、高血脂以及血小板異常增加了血液的粘稠度，從而減緩了血流，進而促進了血栓的形成[18]。研究表明[19]靜脈血栓史也會大幅度導管相關性血栓的發生風險，是CRT發生的獨立危險因素之一。感染性因素也是CRT發生不可忽視的重要因素，甚至有研究認為[20]，如果留置導管查出有導管相關性感染，即使沒有堵管或者血流減小，也需要檢查導管是否有血栓。在一項研究中[21]，與未感染者相比，CVC相關性感染患者血栓形成的風險明顯增加了24%。

4.2 導管相關因素

導管相關的因素包括導管的材質、導管直徑、管腔的數目、置管位置等。目前應用于臨床的CVC絕大部分為硅膠或聚氨酯材質，這兩種材質相對于其他材質來說，硬度適中，對血管內皮的損傷較小。相關研究也證實[22]，大管徑和多腔管可使導管相關血栓形成增多。同時，導管穿刺部位不同，血栓發生率也有差異。目前臨床最常見的CVC穿刺部位為股靜脈、鎖骨下靜脈、頸內靜脈。普遍認為經股靜脈穿刺置管的血栓發生率較高，主要原因可能是下肢血流速度較上肢慢。同時，股靜脈與會陰部較近，一直以來被認為感染發生率更高。但是也有國外研究指出[23]，股靜脈置管的感染率只與體質指數高相關，導管相關性感染的發生率與頸內靜脈差異無統計學意義。Hryszko T研究認為[24]，股靜脈穿刺置管發生導管相關性血栓是頸內靜脈的四倍，而且隨著留置時間的加長差異會更加顯著。但是，現在臨床CRRT治療大多數會選擇股靜脈穿刺置管,優點是穿刺時壓迫止血效果好,穿刺時血腫發生率低,并且較易穿刺，對醫務人員穿刺技術要求低。尤其右側股靜脈,右股靜脈穿刺的患者比左股靜脈穿刺的患者凝血發生率低,且導管使用壽命較長,可能與右側股靜脈到髂外靜脈走形較左側平直有關[25]。

4.3 醫源性因素

CRT的影響因素還和醫生護士的穿刺操作技術、是否能正確沖管與封管等醫源性因素相關。導管置入時反復穿刺導致血管損傷加重也會引起血栓形成的幾率增加。對于操作者,應具有相應的年資與穿刺資格,除了嚴格無菌操作外,技術熟練很重要,盡量避免多次穿刺和多部位穿刺,而較為困難的穿刺可在超聲導引下進行，通過增加初始穿刺的成功率，可以使置管對血管壁的損害最小化。醫護人員進行治療前后是否能正確沖封管也是預防血栓的關鍵。《中國血液透析血管通路專家共識》推薦：1000IU/mL肝素稀釋液適用于無出血風險的患者封管，適用于有出血風險的患者封管。但是，據目前了解情況來看，不同醫院對CRRT封管液的選擇存在較大差異，甚至有的醫院為了減少堵管發生，還在使用高濃度的肝素封管液甚至純肝素液封管。這種選擇對于患者來說是存在較大風險的，特別是針對病情較重的ICU患者。Polasechegg HD等[26]證明，20%～25%的封管液由于濃度差和重力作用會逐漸丟失至血管內，這種丟失會持續至少90min，而丟失的封管液在導管內會被血液代替，血液將停滯在導管腔內，從而導致導管內血栓形成。而入血的高濃度封管液也會增加機體出血的風險，Alexander S等[27]研究表明,高濃度肝素液(5000IU/mL)封管后的出血風險是枸櫞酸鈉封管液及低濃度肝素液(1000IU/mL)的11倍，使用高濃度肝素封管后會引起血透后1h的凝血功能升高，而用低濃度肝素或枸櫞酸鈉封管，則很少出現升高。枸櫞酸鈉封管濃度目前還存在較大爭議，普遍認為選用4%的枸櫞酸鈉封管液可維持導管通暢，又能較好的減少堵管等不良事件的發生[28]。枸櫞酸鈉封管液歐洲國家較常用，但是較高濃度枸櫞酸封管未獲得美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的批準。正確的封管手法對于血栓形成也有較大影響。國家衛建委頒布的《血液凈化標準操作規程（2020版）》指出，CRRT治療結束后，護士按照無菌操作原則，消毒留置導管管口，使用脈沖正壓的手法用生理鹽水沖洗留置導管管腔并封管。

5 CRRT導管相關性血栓的評估

2020年，《輸液導管相關靜脈血栓形成防治中國專家共識》明確指出[9]，導管相關性血栓形成是機體對置入血管內異物（導管）的一種反應，臨床醫生應在充分認識導管相關血栓基礎上，采取理性、客觀的預防方式。美國靜脈輸液護理學會（Intravenous Nurses Society，INS）公布的《輸液治療實踐標準》[29]和美國胸科醫師學會（American College of Chest Physician，ACCP）公布的《靜脈血栓栓塞抗栓治療指南》[30]強調了血栓形成的風險因素評估是預防CRT的重要流程。因此，如何在血栓形成前應用風險評估工具有效識別血栓形成的高危患者，并積極預防，對降低血栓的發生極為關鍵。目前，評估患者血栓風險的工具有很多，臨床比較常用的包括Kucher 量表、Autar血栓評估量表、RAP評分量表、Pudua風險評估模型、Caprini風險評估模型等。ACCP《靜脈血栓栓塞抗栓治療指南》[30]推薦外科住院患者使用Caprini評估模型，內科患者使用Padua評估模型。《中國腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥預防與治療專家指南》[31]推薦腫瘤患者使用Khorana評估模型。這些用于血栓風險的評估工具中，Caprini模型是目前危險因素較全的預測模型，涵蓋了患者自身、手術和相關治療等多方面的危險因素，并對每個因素賦值。該模型適用于手術患者，其效能已經在密歇根大學和靜脈血栓栓塞癥網絡研究中心等多個研究中心得到驗證。李可可等[32]研究也表明，Caprini風險模型對重癥患者血栓形成具有較好的預測性。但是，Caprini風險評估模型中提到的預測因子凝血酶原G20210A突變、凝血因子VLeiden突變等因素仍需要在中國人群基礎上改進，因為在中國人群中幾乎見不到這些因素[33]。檢索國內外相關文獻，目前暫未發現針對于適用于國內CRRT患者血栓風險的相關評估模型。

6 小結

臨床進行CRRT的患者基本為重癥患者，且由于CRRT治療的特殊性，患者血栓形成風險與一般患者相比更高。進行CRRT治療的患者CRT發生的影響因素也復雜多樣。目前對于進行CRRT治療患者CRT發生的影響因素尚未十分明確，也未發現針對于CRRT患者血栓風險的相關評估工具。因此，探索CRRT治療患者導管相關性血栓形成的相關影響因素，在反映患者病情的基礎上，尋找適合構建適合早期評估CRT更簡便、快速、有效的風險預警模型，為臨床早期積極預防CRRT患者導管相關性血栓形成具有較大臨床實踐意義。