心臟性猝死的病因及發病機制

劉娟，于民善

（山東省軍區濟南第二離職干部休養所，山東 濟南 250014）

0 引言

心臟性猝死（Sudden cardiac death,SCD）是由于各種心臟原因導致的未能預料的、自然發生的突然死亡，通常在急性癥狀出現后1h之內發生[1]。在世界范圍內，SCD約占總死亡人數的50%[2]。SCD發生前可能會出現胸痛、呼吸困難、心悸、暈厥等癥狀，但大多數人并沒有前驅癥狀，而表現為突發的心臟驟停，意識喪失，呼吸停止，大動脈搏動消失，血壓測不出，心電圖顯示為心室顫動、電機械分離或無脈性電活動，隨后循環終止，進入生物學死亡期。

導致SCD的病因主要分為兩大類：第一類為器質性心臟病變，包括缺血性心臟病和非缺血性心臟病，非缺血性心臟病又包括心肌病變、心臟瓣膜病、先天性心臟病等；第二類為原發性心電疾病，包括心室顫動、預激綜合征、離子通道病（長QT綜合征、Brugada綜合征、短QT綜合征、多行性室性心動過速）等。

1 器質性心臟病變

1.1 缺血性心臟病

又稱冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病），是我國導致心臟性猝死最常見的疾病[3]。2016年GBD（The Global Burden of Disease Study）對從1980年至2016年間全球195個地區的死亡病因進行統計分析，發現冠心病是導致死亡的主要原因[4]。冠心病引起SCD的主要機制為在冠狀動脈粥樣硬化、管腔狹窄的基礎上，炎性細胞和炎性因子表達增強導致斑塊破裂、栓塞等引起急性心肌梗死及缺血，使局部心肌細胞膜通透性增加，鉀逸出細胞外，靜息膜電位降低，復極時間縮短，室顫閾值降低，加上心肌梗死后心臟形成瘢痕，導致心室肌細胞電活動不穩定、不一致，出現室顫等惡性心律失常，引發猝死[5]。研究證實，CD40因子參與的炎癥反應與冠狀動脈粥樣硬化形成相關[6]，CD40的RS1535045-T等位基因是CHD猝死發生的危險因素[7]。熊鑫等利用免疫組化法對冠心病猝死者的冠脈組織進行研究，發現RGS17蛋白在這些患者的冠脈內膜中呈高表達，認為RGS17蛋白可能通過對血管平滑肌細胞的影響，來影響冠心病猝死的發生發展[8]。在臨床上，冠心病患者發生猝死的時間多在凌晨至午間，因為這段時間交感神經活動增強，易使心臟發生室速或室顫等惡性心律失常[9]。

1.2 非缺血性心臟病

非缺血性心臟病（NICM）為除外冠狀動脈疾病其他原因所致的心臟病，包括心肌病變、心臟瓣膜病、先天性心臟病等。35%的NICM發生猝死與心力衰竭有關[10]，這與心力衰竭后常存在動作電位延長、鈣穩態失衡，神經元傳導信號改變等多種紊亂有關。

1.2.1 心肌病變

心肌病變有原發性和繼發性之分。原發性心肌病包括擴張型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、致心律失常右室心肌病等，繼發性心肌病包括高血壓性心肌病、酒精性心肌病、應激性心肌病、圍生期心肌病等。

擴張型心肌病（Dilated Cardiomyopathy,DCM）是以單側或雙側心腔擴大伴收縮功能減退的心肌病，其發病與遺傳、自身免疫及病毒感染等因素有關。多項研究表明，存在LMNA和PLN基因突變的DCM患者發生猝死幾率最高[11,12]。DCM患者發生SCD的主要機制為心腔增大后心室重構，早期以左心室擴大為主，隨著病情加重可發展至全心擴大，心臟收縮舒張功能受到影響，發生心力衰竭[13]，其次肥大的纖維化心肌細胞易發生斷裂、壞死，使心肌的興奮-收縮耦連機制失常，導致心肌復極、去極化不均勻，引起心肌細胞收縮不同步，誘發惡性心律失常[14,15]。此外，心室重構也可影響心肌細胞的離子通道，使激動傳導發生問題，形成折返后誘發各種心律失常[16]。

肥厚型心肌病（Hypertrophic Cardiomyopathy,HCM）是編碼心肌肌小節蛋白及其相關蛋白的基因突變引起常染色體顯性遺傳病，目前認為該病引發猝死最相關的基因為MYBPC3和MYH7[17]。HCM引發猝死的電生理機制為HCM患者心肌細胞肥大和排列紊亂，加上Ca2+穩態失衡、釋放增加導致心肌細胞除極化延遲、有效不應期縮短和復極化離散增加，從而誘發折返性心律失常。

限制型心肌病（Restictive Cardiomyopathy,RCM）是心室出現不可逆舒張功能障礙，導致心室舒張末期及收縮末期容積正常或減小的一種心肌病[18]，可在DCM、HCM晚期發生。對RCM患者進行心內膜活檢發現其心內膜呈浸潤性改變，心肌細胞溶解、變形，晚期可發生纖維化、代償性肥大，這些改變影響正常的心臟傳導通路，進而發生心律失常，甚至猝死[19]。

致心律失常右室心肌病（Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy, ARVC），是以橋粒蛋白基因突變（DPGM）為主的常染色體顯性編碼遺傳性心肌病，表現為右心室心肌細胞被纖維及脂肪組織替代，纖維及脂肪組織可使室內傳導減慢，復極障礙，并且被替代后的心肌細胞能提供折返通路，進而誘發室早、室速、室顫等多種惡性心律失常，使患者發生心悸、暈厥甚至猝死，心肌病變范圍越大，引發猝死幾率越高[20]。有學者發現ARVC病變并不僅僅局限于右心室，部分ARVC患者左心室也存在病變，因此他們認為ARVC可能為雙心室疾病[21]。

此外，繼發性心肌病變也會導致心肌細胞電活動不一致，引起心律失常。

1.2.2 心臟瓣膜病

心臟瓣膜病（Valvular Heart Disease,VHD）是由于炎癥、黏液性變性、缺血性壞死、先天性畸形等多種原因導致心臟瓣膜增厚、黏連、鈣化、僵硬，引起瓣膜狹窄或關閉不全。在我國成年人中，心臟瓣膜病的發病率約為5.3%-7.7%[22]，并以風濕性心臟病導致的二尖瓣狹窄為主[23]。風濕性炎癥反應損害心肌組織，導致心肌纖維化，另外，炎癥引起瓣膜狹窄導致血流動力學改變，使心房容量及壓力負荷增大，這些都導致心房增大、重構，心房重構后，心肌細胞正常的收縮、興奮和傳導受到破壞，易發生房顫等心律失常[24]，嚴重者引發猝死。

1.2.3 先天性心臟病

先天性心臟病（Congenital Heart Disease,CHD）是胎兒心臟在母體內發育缺陷所致，包括房間隔缺損、室間隔缺損、動脈導管未閉、肺動脈狹窄、法洛四聯癥等。近年由于影像學發展和矯正性手術修復提高了CHD患者存活率[25]，但SCD仍是CHD患者生命的最大威脅[26]。如動脈狹窄可導致心室流出道梗阻引發猝死[27]。

2 原發性心電疾病

原發性心電疾病可伴或不伴有器質性心臟病變，常因引發心律失常，導致暈厥或猝死事件發生。大約有一半的死亡原因是由于心律失常[28]。

2.1 快速性心律失常

2.1.1 原發性室顫

心室顫動（Ventricular Fibrillation，VF）是最嚴重的心律失常，是患者發生SCD的首要和直接原因。原發性VF分為遺傳性和獲得性，目前發現VF發病有5個獨立的危險因素：家族聚集性、首次急性心肌梗死后、低收縮壓、缺乏活動和低血鉀性貧血[29]。室顫發生的電生理基礎是心肌內存在折返環。VF可直接導致患者心臟驟停、循環終止，最終導致死亡。

2.1.2 預激綜合征

預激綜合征患者心房與心室間除有房室結-希普系統外，還存在旁路，旁路與正常的傳導通路都可以傳導心臟沖動，并且由于旁路的特殊性，傳導速度比正常通路更快，導致心室肌部分或全部提前激動，發生心室預激，另外，旁路也可導致折返性心動過速。預激綜合征可伴發房顫，由于房室旁路不應期較短，使快速的心房激動傳入心室，導致心室率增快，若治療不及時，易導致室顫引發猝死[30]。

2.1.3 離子通道病

離子通道病屬于先天性遺傳病，為控制細胞膜Na+、K+、Ca2+離子轉運的膜蛋白基因發生突變后引起相應離子通道異常，繼而心臟正常節律受到損害，嚴重時發生惡性心律失常，導致猝死。離子通道病主要包括長QT綜合征（LQTS）、Brugada綜合征（BrS）、短QT綜合征（SQTS）、多形性室性心動過速（PMVT）等。

LQTS分為遺傳性（cLQTS）和獲得性（aLQTS），cLQTS是由基因決定的心臟離子通道異常，目前確認有13種不同的基因形式，其中LQT1、LQT2、LQT3約占90%[31]。整流鉀電流（IK）是心肌細胞復極化過程中重要的電子流，控制IK的hERG鉀通道正常情況下激活緩慢和失活迅速，而cLQTS患者由于hERG基因突變導致鉀離子通道異常，IKr減少或消失，引起動作電位時程和QT間期延長，導致早期后除極和觸發活動，誘發尖端扭轉性室速、室顫等惡性心律失常，引起猝死[32,33]。aLQTS常因電解質紊亂或服用導致QT間期延長的藥物所致。

BrS主要是由于SCN5A基因突變導致鈉離子通道異常的一種心臟遺傳病，多發于男性，無器質性心臟病患者中約20%的猝死由于BrS所致[34]。SCN5A基因突變后，鈉離子通道表達下降且功能異常，心肌復極INa減少，內向電流增大產生巨大、J波和J點抬高是Brugada綜合征的重要細胞學和離子流基礎[35]。心電圖多表現為多型性室速，常引起暈厥，未能及時心肺復蘇時可引起猝死。心電圖表現為右胸導聯（V1-V3）出現J波、ST呈下斜型或馬鞍形抬高及T波改變。

SQTS是由于基因突變導致鉀和鈣離子通道異常，引起離子流異常增加，而異常增加的電流恢復緩慢，甚至不能恢復，從而影響動作電位的復極時間，使QT間期縮短引發房顫、室速或室顫，從而發生暈厥或心臟性猝死的遺傳病，以短QT間期、陣發性心房顫動和/或室速、SCD為特征[36]。當QTc＜330ms并排除引起QTc縮短的其他臨床情況后，可考慮短QT。SQTS患者發生猝死高峰多在出生后1歲內及20-40歲之間，且常在休息時發作[37]。QT間期縮短使心房和心室肌復極的離散度增加，促使折返形成，產生致命性心律失常。

PMVT以QRS波在形態和/或電軸發生頻繁而快速改變為特征，頻率在100次/分以上，節律多不規整，可自發終止，也可發展為室顫，導致SCD。根據心電圖表現可分為尖端扭轉性室性心動過速、雙向室性心動過速、短配對間期室性心動過速和兒茶酚胺誘致的多形性室速等，其中，兒茶酚胺性多行性室速（CPVT）是由于RYR2和CASQ2基因發生突變，引起肌漿網鈣離子通道異常，致一過性鈣內流、細胞內鈣離子超載，誘發延遲性后除極，導致快速性心律失常，嚴重者誘發SCD。

2.2 緩慢性心律失常

緩慢性心律失常通常是由于竇房結病變或房室傳導阻滯。病態竇房結綜合征（SSS）是由于竇房結及周圍組織病變，導致起搏、傳導功能障礙，從而引起緩慢性心律失常，發生黑朦、暈厥及抽搐（阿-斯綜合征），甚至猝死。

3 結語

SCD約80%發生在院外，一旦發生，須立即進行搶救，每延遲1min搶救，成功的概率就降低7%-10%。首先，應把握黃金時間進行除顫及心肺復蘇（CPR），研究顯示，應用體外除顫器（AED）和第一目擊者立即進行CPR，SCD的院外生存率提高約50.4%[38]，其次，啟動緊急醫療服務（EMS），復蘇成功后建立靜脈通道、心電監護、抗心律失常治療、維持重要臟器灌注及電解質平衡、人工呼吸或氣管插管等治療。