磁驚厥療法在抑郁癥中的應用進展

魏金磊，戴尊孝

（1.西安醫學院，陜西 西安 710021；2.西安市精神衛生中心，陜西 西安 710061）

0 背景

嚴重抑郁癥（MDD）是導致全球疾病負擔的主要原因。應用抗抑郁藥物治療后，約33%的MDD患者可緩解抑郁癥狀。即使進行了多次藥物治療試驗，仍有30%至40%的患者并沒有明顯改善[1]，并且被歸類為患有耐藥性抑郁癥（TRD）。電抽搐療法（ECT）是TRD的最有效療法，緩解率在40%至70%之間[2]。盡管ECT非常有效，但仍存在許多與使用有關的問題；最常見的是認知副作用的發生，特別是記憶障礙[3]。除認知不良反應外，ECT還與負面的社會恥辱相關，使得患者及家屬拒絕接受ECT的治療。因此，迫切需要開發既有效又不會在認知方面產生不良反應的TRD替代治療方法。

1 原理和發展

磁驚厥療法（MST）是一種大腦刺激技術，它使用大功率經顱磁刺激設備產生治療性癲癇發作[4]。在MST中，癲癇發作是通過非常高頻的rTMS（50-100 Hz）引起的[5]。 rTMS使用快速定時的可變高強度磁場來誘發大腦活動的變化[6]。由于磁場可以沒有任何阻力的穿透顱骨進入大腦，因此rTMS是一種高度集中的大腦刺激技術。在MST中，使用比rTMS治療更高的強度和頻率施加磁刺激[7,8]。因此，其可以在大腦目標區域精準誘發治療性癲癇發作，從而產生治療效果。

1998年，MST被使用于非人類靈長類動物誘發癲癇發作[9]，該研究表明，在受試者全身麻醉的情況下，可以通過磁刺激誘發癲癇發作，結果引起了人們對MST的神經病理學、神經生理學和神經認知結局的廣泛研究。而人類研究始于2000年[10]。由于當時使用的rTMS設備以40-50Hz的頻率在機器輸出的100%處應用MST。而這種50Hz的設備并不能可靠地誘發癲癇發作，MST技術在2000年代后期取得進展，有兩家公司開發了能夠以100 Hz連續刺激長達10 s的高劑量MST（HD-MST）設備。這些設備能夠更可靠地誘發癲癇發作[11]。

2 療效及安全性

早期的研究表明MST是安全的并且具有抗抑郁作用的治療方式[10,12]。Kayser等人對26例MDD患者進行了研究，69%的患者對MST治療有顯著反映，46%的患者符合緩解標準[13]。另一項研究對13例MDD患者進行了MST的治療，該試驗長達18次100 Hz MST的治療[4]。總的來說，抑郁癥的嚴重程度有所下降，約38%的患者符合緩解標準。上述兩項研究中未見明顯的神經認知副作用。在其中第二項研究中13例患者中只有一名患者出現持久的頭痛。

在探索適宜頻率方面，Daskalakis等人[14]納入了86例MDD患 者，每 周 接 受2至3次，高 頻MST（即100 Hz）（N=24），中 頻MST（即60或50 Hz）（N=26）或 低 頻MST（即25 Hz ）（N=36），使 用100%刺 激 器 輸 出。其 中高頻（100 Hz）MST產生最高的緩解率（33.3%）。結果表明MST可明顯降低MDD患者的抑郁癥狀，并且MST的影響在高頻刺激組比在低頻和中頻刺激組中更為明顯。Fitzgerald等人研究中納入了37例患者，分為MST組和ECT組，結果表明兩組在療效方面沒有明顯差異[15]。

以上研究表明，MST對抑郁癥患者有明顯的效果，可能高頻刺激的療效更佳。但是其報道的緩解率不同（Kayser=46%，Fitzgerald=38%，Daskalakis=33.3%），結果的不同可能與試驗線圈放置位置，最大治療次數，刺激脈沖的劑量不同（Kayser-頂點，刺激持續時間長達10 s， 使用癲癇發作閾值的6倍，最多12次；Fitzgerald-頂點，最 多18次；Daskalakis-額 葉，最多24次，使用癲癇發作閾值的3倍）。

Sun等人研究[16]納入23例TRD患者。通過自殺意念量表（SSI）評估自殺意念的變化。結果顯示，有44.4%的患者經歷了自殺念頭的消退，經過MST的治療SSI評分明顯下降（P＜0.005）。此項研究并沒有明確MST的頻率，也沒有對不同頻率下自殺意念的討論。而Weissman等人[17]的研究中納入了67例具有耐藥性的重度抑郁癥患者，存在基線自殺傾向，并將其分為MST以低頻率（25 Hz），中度頻率（50或60 Hz）或高頻率（100 Hz）在前額葉皮層上以100%刺激物輸出，最多24次治療。自殺意念的緩解率以貝克意念量表（Beck Scale）中的終點得分為0來衡量。達到緩解的患者總數為32（47.8%）。低頻MST緩解的患者有16例（55.2%），中頻患者為12例（54.5%），高頻患者為4例（25.0%）。這些發現表明MST可能是一種有效的自殺治療方法，敏感性分析表明，在低頻率和中等頻率時，MST可能尤其有效。

3 反應的預測指標

Kayser等人研究[18]發現與無反應者相比，有反應者以前的抑郁發作次數少得多，抑郁癥狀嚴重程度輕，焦慮癥狀輕。此外，有反應者抑郁癥的家族史更可能為陽性。特別是，先前發作的次數和抑郁癥的家族史是對MST反應的重要預測指標。因此在臨床應用時因考慮患者的病程，嚴重程度和家族史及焦慮癥狀等因素，以期更好的療效。

4 認知作用

早期MST的研究發現，當刺激頻率在50 Hz或更低時，在神經認方面MST優于ECT。Lisanby等人研究納入了10名MDD患者，將CET與MST進行比較發現MST治療后，患者在注意，逆行記憶和語義流暢度方面有更好的表現[19]。Kosel等人對TRD患者的案例研究評估了言語和視覺空間的學習和記憶以及自傳體記憶[12]。發現經過MST治療沒有神經認知功能的下降或損害[12]。

隨著MST技術的發展，出現了以更高的刺激頻率（100 Hz）誘發癲癇發作，在認知表現上也是良性的。一項研究在注意力，加工速度，言語和視覺空間記憶以及執行功能等方面發現在接受MST治療的組中，表現沒有明顯下降[15]。另一項研究在言語和視覺空間學習與記憶，工作記憶，語言，注意力，視覺知覺和執行功能指標評估了MST的神經認知作用[13]。發現MST治療后，所有神經認知指標的表現均保持穩定。也有其他研究表明，MST甚至可能對于視覺空間學習，言語學習和記憶等領域的認知功能改善有關[12,13,19,20]。同樣，在已經完成加速的MST方案（連續6個工作日每天1次治療）的TRD患者中觀察到神經認知的明顯改善[21]。

5 神經生理和代謝作用

迄今為止，有關MST治療后神經生物學變化的研究還很有限。在MST的神經影像研究中一位接受了50 Hz MST的患者進行了[99mTc]-HMPAO單光子發射計算機斷層掃描研究[12]，發現在額上皮區和基底神經節區腦血流量增加。Kayser等人研究發現，用氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層顯像（FDG-PET）可以增加額葉皮層的代謝活性，并減少左紋狀體[13]。Hoy等人[22]進行的氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描研究，發現治療后在基底神經節，眶額皮質，額內側皮質和背外側額皮質中觀察到相對代謝的增加。這些結果主要表明，MST正在影響與抑郁癥的邊緣-皮質失調模型一致的區域。總的來說這些發現的區域與已知的抑郁癥相關區域符合。

在癲癇發作方面，研究發現MST在θ，α和β頻率中誘導低于ECT，但MST和ECT在δ帶中難以區分，MST表現出比ECT更少的發作后抑制[23]。磁性癲癇發作具有比ECT更穩健的電生理學表達，并且這些差異在α和β帶中最大。并且在β頻帶中相位同步和相差顯著降低，這可能與癲癇發作治療的急性臨床和認知效果有關[24]。以上研究ECT與MST所表現的差異可能與療效及副作用有關，但是仍需要相關方面的研究。

6 臨床使用方面

MST和ECT一樣都會導致強直性陣攣性癲癇發作。因此，在治療前必須全身麻醉并放松肌肉。在MST中，已經使用丙泊酚或甲氧西他汀實現了麻醉誘導，琥珀膽堿被普遍用作肌肉松弛劑[19,20,25]。

計算模型表明雙錐線圈是最集中的并且具有最強和最深的電場[26]。使用雙錐線圈的MST可傳遞到頂點。這樣可以最大程度地引起癲癇發作，因為頂點附近的原發性運動皮層神經元癲癇發作閾值較低[27]。關于MST的最佳刺激參數，Daskalakis等人發現不論低頻、中頻或高頻對抑郁癥狀都有改善作用并且高頻對癥狀的改善效果更佳。但是在Weissman等人的研究中發現在低頻和中頻時對自殺的改善優于高頻。以上兩項研究樣本量小，仍需大樣本多中心研究。在大多數研究中都選擇了將最大程度地誘發癲癇發作的參數：100 Hz時機器輸出的100%。MST療程與ECT一樣，一般都是每周2-3次，持續3-5周。

研究表明MST在治療過程中會產生噪音，長期處于此環境會影響人的聽力，因此需佩戴聽力保護裝置（至少36 dB）[28]。此外，在100 Hz MST期間，線圈會快速發熱。以MagVenture MST Pro為例，在35°C時會發出過熱警告，如果溫度超過41°C，將被禁用[28]。因此在使用過程中需要注意設備的發熱情況及醫生和患者的保護措施（聽力保護裝置）。

7 總結與展望

從目前的研究來看，MST在改善抑郁方面有明顯效果，并且患者接受治療后無明顯的認知副作用，這對患者及家屬來說可能有更好的依從性。但是仍不清楚其治療參數的選擇。對于不同設備以及線圈放置位置，治療頻率及治療劑量的選擇等問題仍需大樣本研究。對于癥狀的控制（自殺、睡眠等）在不同疾病中是否有相同的療效，及其機制問題的討論。神經生理反面的研究仍比較欠缺，應擴大從機制上的理解。