性激素與宮頸癌發生、發展的相關性分析

林蘇，張晗，高碧燕

（昆明醫科大學第三附屬醫院，云南省腫瘤醫院，云南省癌癥中心，云南 昆明 650118）

0 引言

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，發病率在女性惡性腫瘤中居于第二位[1]。近年來，其發病率呈上升及年輕化趨勢，在發展中國家占據重大比例，嚴重危害女性健康及社會發展[2]。宮頸癌的發生是一個癌前病變到癌變的動態過程，其主要病因為高危型、持續性的HPV感染，同時也與吸煙、多個性伴侶、性生活過早、性傳播疾病、經濟狀況低下、免疫抑制疾病、陰道內環境改變、內分泌機制、生理解剖結構的變化等有密切關系[3]。然而，除常規宮頸癌篩查外，關于這些輔助因素的研究較少，其增加患癌風險的機制尚不清楚。隨著宮頸癌發生的年輕化，不禁讓人聯想到，內分泌機制下激素水平的變化是否對宮頸癌的發生、發展存在影響。有研究報道，在宮頸癌發生發展過程中,性激素（如雌激素、孕激素、泌乳素等）與陰道微環境、hpv感染存在相關性。性激素通過涉及炎癥和免疫反應的直接和間接機制來調節性傳播感染的易感性，但其確切相關性尚未明確[5-6]。Patricia Luhn 等人研究支持荷爾蒙因素對HPV感染到宮頸癌階段起到推動作用[4]。遵守現行的宮頸癌篩查指南，應將這些增加宮頸癌發生的危險因素（如激素水平的變化）降至最低。

1 理論依據

性激素調節機體的內分泌功能。

卵巢是女性的重要生殖器官，其主要功能是產生卵子、排卵并分泌性激素。常規的性激素測定包括：促卵泡雌激素（FSH）、雌二醇（E2）、促黃體生成素（LH）、睪酮（T）、孕酮（P）、泌乳素（PRL）的測定，正常范圍內的激素水平受下丘腦-垂體-性腺軸的調節，貫穿著機體的整個周期，維持各個系統的平衡[7]。激素水平的高低對機體都存在一定的影響，過度的激素刺激下，機體同樣會發生病變甚至癌變，例如子宮內膜癌，目前同樣有報道指出，雌激素的過度刺激會使宮頸腺癌發病率升高，具體機制有待考證。當卵巢功能遭到破壞，性激素水平減低后對女性造成諸多影響，例如引起患者出現煩躁、潮熱、 陰道干燥等圍絕經期癥狀，同時泌尿系疾病、骨質代謝異常、心血管疾病、神經方面、甚至心理方面疾病發病率明顯上升[8]。目前大量數據指出激素補充治療是解決目前激素缺乏的主要方法，但它仍存在較多爭議，對于部分與激素相關的惡性腫瘤，激素補充治療是否對預后、復發存在影響。故需進一步掌握性激素與這些惡性腫瘤發病機制的關系。

2 性激素與宮頸癌的發生與發展

（1）性激素對宮頸癌的影響

性激素促進子宮的發育, 以子宮內膜的周期性變化最著，宮頸上皮細胞同樣隨著雌孕激素水平的高低分泌黏液的量及性質（物理、化學性質）發生周期性改變[9]。目前在子宮頸的正常和癌性組織中鑒定出雌激素受體（ERa）[10-14]。當性激素對靶器官作用異常時，就會發生病變甚至癌變。研究報道宮頸腺癌中雌激素受體超過其他病理類型的宮頸癌，指出雌激素是宮頸腺癌發生的危險因素，它與內膜腺癌類似, 受雌激素刺激的影響[11]；體外細胞實驗發現雌二醇可以通過調節細胞周期和細胞內Ca2+濃度水平，從而具有促進宮頸癌細胞增殖、抗凋亡作用[12]。綜上可知，激素水平本身與宮頸癌的發病相關，生理性水平的雌激素可以維持機體內分泌系統穩定，但當激素異常時，容易導致疾病的發生。

（2）性激素與HPV感染的相關性

HPV的感染與多因素相關, 如年齡、 性活動、 妊娠次數、免疫、內分泌狀態等[15]。不同年齡段婦女感染HPV病毒，其感染嚴重程度、HPV分型、HPV清除率等存在差異性。Sehneider等人研究指出妊娠期期患者其HPV陽性率高于非妊娠期[14]。通過調查人群中避孕藥使用率發現口服避孕藥增加了CINII-CINⅢ的發病率，增加了HPV感染的危險度[17]。Woodruff和Peterson 研究發現,孕婦生殖道HPV感染所致的銳濕疣長得快，數量多，產后明顯消退[18]。胡艷君等人認為妊娠期HPV感染率升高, 且HPV-DNA水平上升, 可能與妊娠期雌、孕激素水平升高有關。激素可通過調控細胞因子水平途徑來影響 HPV感染病變的發展與轉歸。激素調控增高了生殖細胞對 HPV的易感性[19]。雌激素本身已被證明可對含有人惡性細胞系的人乳頭瘤病毒中的病毒基因組進行激活，并誘導宮頸癌變。

通過研究發現性激素影響HPV感染的主要機制如下：高危HPV的致癌潛力部分源于其 E6 和E7 癌蛋白分別使有效的細胞腫瘤抑制蛋白 p53 和 pRb 失活的能力。對HPV轉基因小鼠模型的最新研究證明：雌激素及宮頸癌核受體與HPV癌基因結合可促進宮頸癌，高危HPV18 E6和E7癌基因受內源性病毒啟動子控制，雌激素誘導E6 和 E7的表達[19]；宮頸癌中 HPV 和雌激素之間協同作用的模型中提出：HPV基因產物可以增強或抑制雌激素刺激ERa轉錄活性。雌激素可能通過ERa或其他方式激活HPV 癌基因的表達[13]。 HPV和雌激素之間的相互作用可能有助于這些病毒和細胞因子在引起宮頸癌中的協同作用。在感染人乳頭瘤病毒的宮頸上皮細胞中，雌二醇向16a-羥基雌酮（雌激素反應性腫瘤的可能危險因素）的轉化率升高[20]。越來越多的研究指出性激素在HPV感染、誘發宮頸癌變的整個過程中起重要推進作用，但目前臨床中仍缺乏相關研究明確性激素水平的變化與HPV感染的具體關系，所以需要大量臨床數據分析性激素與HPV感染的相關性。

（3）性激素與陰道微環境的相關性

女性陰道微生態環境包括陰道的解剖結構、微生態菌群、局部免疫系統及機體的內分泌調節功能等，是動態平衡的微生態系統[21]。陰道微生態復雜、靈敏，易受多種因素影響而發生變化。年齡、激素水平、手術、外傷等均可影響陰道微生態，但在正常情況下，各種因素能夠相互制約、相互調節，維持穩定[22]。隨著年齡的增長，體內激素水平的下降，陰道內環境受到影響，各種陰道內疾病接踵而至。研究指出性激素在調節女性生殖道免疫反應中起關鍵作用，性激素通過涉及炎癥和免疫反應的直接和間接機制來調節性傳播感染的易感性[23]。主要機制如下：(I)陰道黏膜層的復層鱗狀上皮細胞受雌激素的影響，發生周期性的增生、變厚，使細胞質內糖原含量增加，利于陰道內獨特的微生態菌群（以乳酸桿菌為主）的生長；研究發現，用雌二醇(E2)治療小鼠極化子宮上皮細胞在暴露后24小時內顯著降低跨上皮電阻（TER）。與雌二醇相比，與孕酮、皮質醇、醛固酮和二氫睪酮的孵化對TER沒有影響。在雌激素受體（ER）拮抗劑共孵育后，E2降低TER的能力受到抑制。（Ⅱ）雌激素增加上皮細胞免疫功能的調節能力，研究表明，雌二醇和孕酮調節子宮、宮頸陰道分泌物中IgA和IgG的水平調節子宮和陰道抗原呈遞。響應雌二醇，IgG 的濃度梯度從血液迅速流向子宮腔；當血液中的 E2 水平最高時，陰道細胞的抗原呈遞在二頭肌中最高。(Ⅲ)雌激素提高微生物活性和增加細胞因子/趨化因子分泌，增加對病原體的吞噬效應、抑制病原微生物生長、增強陰道局部抗感染、抗腫瘤能力起重要作用[23]。此外研究發現陰道內微生物菌群、局部免疫的破壞貫穿著HPV感染到宮頸癌發生、發展、預后整個過程，陰道微生態失調可增強HPV病毒的表達，從而誘發宮頸病變[19-21]。吳秋萍等研究發現，宮頸癌術后性激素水平的變化及陰道微生態進一步遭受破壞，陰道乳酸桿菌極其缺乏，容易發生陰道感染性疾病，尤其是HPV持續性感染。最終導致陰道上皮細胞出現異常增生甚至癌變[24]。綜上可知，性激素與雌性陰道微生態有關，與陰道內免疫反應存在聯系。通過了解性激素與女性生殖道之間存在的相互作用，可以確定新的途徑，以防止潛在的病原體和提高婦女生殖健康的質量。

3 性激素在宮頸癌治療后的應用

宮頸癌根治術（保留或切除卵巢）、放化療后對卵巢功能都存在一定的影響，機體卵巢功能受損，導致雌激素的分泌減少，研究表明雌激素缺乏將會給各個器官功能的退化。通過對宮頸癌患者綜合治療, 能明顯減輕患者卵巢功能喪失所引起的圍絕經期癥狀, 提高患者生活質量[8]。目前HRT（激素替代療法）是否會對腫瘤的復發與轉移造成影響仍存在質疑。鄭睿敏等人提出不同病理類型宮頸癌所表達的激素受體存在差異性，HRT對宮頸鱗癌、腺癌的影響不同, 對前者可能有保護作用, 而對后者有負面影響。同時指出：曾用雌激素加孕激素方案者, HPV感染的持續時間和潛伏期明顯延長；絕經后婦女長期使用 HRT可能導致 HPV相關疾病增加, 建議她們在 HRT中或停用后均應進行早期的防癌檢查[25]。丁紅巖等人通過小樣本激素替代療法實驗中提出宮頸鱗狀細胞癌患者使用激素替代治療后能明顯改善由低雌激素引起的不良癥狀，提高患者生活質量，同時短期內不會對宮頸鱗狀細胞癌患者的預后造成影響[26]。然而，到目前為止沒有研究顯示宮頸腺癌使用HRT會對患者的腫瘤結局產生不利影響，但大部分學者仍對此問題持謹慎態度，Levgur M. 明確指出對有宮頸腺癌史的患者禁用HRT[27]。激素治療是把雙刃劍，可以緩解因激素缺乏產生的一系列癥狀，但激素本身與宮頸癌的發生、發展存在相關性，其是否對腫瘤的復發、轉移存在潛在影響有待考證，故使用時需謹慎考慮。

4 小結

宮頸癌患者大多存在不同程度的陰道微生態失調（主要為乳酸桿菌減少及功能降低），HPV感染等情況，不同年齡的宮頸癌患者其陰道微環境、HPV感染嚴重程度、腫瘤大小、病變嚴重程度存在差異性。當經過手術、放化療等應激條件后，對下丘腦-垂體-性腺軸造成影響，導致其激素水平的改變，同時也導致宮頸癌陰道微生態進一步紊亂。性激素水平的改變及陰道微環境紊亂的情況對宮頸癌皆存在影響，分析性激素與宮頸癌之間的關聯對預防、治療宮頸癌提供更多幫助。若調整血清性激素水平或者改善其微生態紊亂情況有望成為宮頸癌治療的重要靶點。但是，目前對宮頸癌患者血清激素水平、陰道微生態狀況、HPV感染三者之間的相關性分析研究相對較少，本課題擬對健康女性、癌前病變及宮頸癌患者治療前后進行血清性激素水平的測定及陰道微生態進行形態學及功能學檢測，結合HPV感染情況進行研究分析，從大樣本對比性分析中尋找出激素水平對宮頸癌患者陰道微環境改變及HPV感染的相關性；明確血清激素水平、陰道微生態、HPV感染三者之間存在的關聯及三者對宮頸癌發生、發展、預后的影響。為宮頸癌預防及防治復發提供有效理論依據。