地塞米松對成人細菌性腦膜炎的輔助治療

鄭 偉 綜述，曾可斌 審校

重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶 400016

細菌性腦膜炎是一種臨床上常見的嚴重的顱內感染性疾病，臨床上以頭痛、發熱、頸部僵硬、意識改變為主要表現，報告的病死率為17%～40%[1]。在預防上，隨著流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌等疫苗的使用，社區獲得性腦膜炎的發病率已經下降。在治療上，臨床強調及時、高效地使用抗菌藥物，同時也在積極地尋找可改善患者預后的輔助治療方法。但細菌性腦膜炎患者的病死率及不良預后率仍不滿意，不良預后比例仍沒有明顯改變[1]。

糖皮質激素在20世紀60年代被證明可能改善細菌性腦膜炎患者的預后。此后，糖皮質激素，尤其是地塞米松，對細菌性腦膜炎患者的輔助治療作用一直受到關注。因靜脈使用地塞米松有更好的血腦屏障滲透性，被更廣泛地使用。其他激素及潑尼松龍、氫化可的松則很少被報道。2016年歐洲臨床微生物學和傳染病學會(ESCMID)在《急性細菌性腦膜炎的診斷治療指南》中對地塞米松的使用表現出審慎地積極。該指南建議，懷疑細菌性腦膜炎的患者在使用有效的抗菌藥物的同時，使用地塞米松輔助治療，并根據確診的病原菌調整[2]。雖然仍在積極探索多種細菌性腦膜炎的輔助治療方法，但是目前地塞米松是唯一已基本得到公認的輔助治療方法[3]。

然而，人們在對地塞米松改善細菌性腦膜炎不良預后寄予厚望的同時，多項矛盾的臨床研究結果也讓其存在爭議。例如2016年，BAUNBAK-KNUDSEN等[4]、GLIM?KER等[5]在丹麥和瑞典的兩項研究表明，地塞米松輔助治療可改善患者預后。而2016年和2018年GUDINA等[6-7]對埃塞俄比亞的細菌性腦膜炎患者進行回顧性分析卻表明地塞米松治療與不良結局獨立相關。本文擬對地塞米松對成人細菌性腦膜炎的輔助治療作用進行總結，以期對該輔助治療方法有更全面的認識以指導臨床。

1 細菌性腦膜炎的炎癥機制及地塞米松的輔助治療機制

根據實驗動物感染模型及臨床病理生理研究發現，細菌性腦膜炎是一種復雜的疾病，其中一部分對機體的損害是由病原菌的致病性物質引起的，一部分是由宿主自身的炎性反應引起的[8]，可導致皮質壞死、內耳損傷和海馬細胞凋亡[9]等。美國的《細菌性腦膜炎實踐指南》表明，細菌性腦膜炎時蛛網膜下腔炎性反應是影響發病率和病死率的主要因素，減輕炎性反應可能有效減少細菌性腦膜炎的病理生理效應及后遺癥，包括腦水腫、顱內壓增高、聽力損傷等。

有害的炎性反應是由細菌產物與宿主模式識別受體(PRR)如Toll樣受體的相互作用引起的，地塞米松則可抑制Toll樣受體介導的信號通路。PRR信號導致白細胞介素1家族中促炎細胞因子髓樣分化因子88(MyD88)依賴性促炎癥介質的產生，并形成一個正反饋回路，進而引起大量中性粒細胞被募集到蛛網膜下腔。而活化的中性粒細胞釋放出許多潛在的細胞毒性劑，包括氧化劑和基質金屬蛋白酶等，并對腦組織造成損害。目前已證實，地塞米松可強烈抑制Toll樣受體信號轉導。地塞米松其他的抑制炎癥的機制：(1)下調腦膜炎腦組織中水通道蛋白4(AQP4)的表達[10]；(2)重構星形膠質細胞和減少小膠質細胞活化；(3)減少促凋亡信號的增加和促神經元過程的減少；(4)抑制腦脊液中可溶性腫瘤壞死因子受體1(sTNFR1)的增加等。

2 地塞米松對細菌性腦膜炎患者的輔助治療作用

2.1地塞米松對細菌性腦膜炎患者并發癥的影響 地塞米松可減少細菌性腦膜炎患者的聽力損害。BROUWER等[11]發現地塞米松明顯降低了聽力損失的發生率[RR=0.74(95%CI:0.63～0.87)]。SHAO等[12]在一項包括了2 459例患者的薈萃分析也發現地塞米松可以減少幸存者的聽力損失[21.2%∶26.1%；OR=0.76(95%CI:0.59～0.98),P=0.03]。該薈萃分析同時還發現，地塞米松與嚴重的神經系統后遺癥無關[22.4%∶24.1%,OR=0.84(95%CI:0.54～1.29)，P=0.42]。

地塞米松對細菌性腦膜炎的血管并發癥也有影響，但對其是積極影響還是消極影響尚存異議。有報道指出，地塞米松通過補體系統的激活，患者更易出現延遲性腦血管病[13]，并可能存在劑量依賴性[14]。一項對肺炎鏈球菌的病理性研究也提示，使用地塞米松組有更高的病理評分(即提示更重的炎癥性損害)[15]。但是另有報道提示，及時給藥治療可以減少腦血管炎的發生[16]，甚至有治療作用[17]。而2020年，BOIX-PALOP等[18]的研究發現在162例肺炎鏈球菌腦膜炎患者中，地塞米松對延遲性腦血管病的影響不一。所以地塞米松對細菌性腦膜炎血管并發癥的影響尚不明確。

2.2地塞米松對細菌性腦膜炎預后的影響 多數研究認為，地塞米松可改善細菌性腦膜炎患者的不良預后。2016年BIJLSMA等[19]對荷蘭1 412例細菌性腦膜炎的病例進行回顧性分析，發現有90%的細菌性腦膜炎患者接受地塞米松輔助治療，并且接受地塞米松治療的患者較未接受地塞米松治療的患者不良預后的比例低(34%vs.51%，P<0.000 1)。2016年的一項旨在評估丹麥引入地塞米松治療后細菌性腦膜炎患者的臨床結局的回顧性研究也證明，雖然地塞米松的輔助治療不影響短期及近期的生存率，但與良好的預后相關[4]。然而，2018年，GUDINA等[6]發現地塞米松輔助治療與不良預后獨立相關。2016年，GUDINA等[7]在一項涉及425例臨床推斷為細菌性腦膜炎患者的研究中，發現地塞米松與院內病死率增加和出院格拉斯哥結局量表低評分有關，且在未經確診的病例和腦脊液細胞學不符的病例中，這種關聯更加明顯。該研究中僅有55.5%的患者接受了腰穿檢查，但僅有19%的患者腦脊液結果與常規的細菌性腦膜炎相符[7]，這與埃塞俄比亞人類免疫缺陷病毒(HIV)感染率高導致的隱球菌腦膜炎和結核性腦膜炎發病率高、鑒別診斷困難及當地有限的醫療診療水平有關。這提示在確診或高度懷疑為細菌性腦膜炎患者中使用地塞米松可能有助于改善預后，而診斷依據不充足，尤其是腦脊液表現不典型的細菌性腦膜炎患者使用地塞米松很可能是不利的。

地塞米松可更大程度上改善女性的不良預后。2020年DIAS等[20]報道，一項對301例細菌性腦膜炎患者的隨機對照試驗發現，地塞米松可在更大程度上降低女性的不良預后風險[女性RR=0.42(95%CI:0.21～0.86),P=0.02；男性RR=0.79(95%CI:0.41～1.51),P=0.55]。這個研究結論得到2017年報道的一項前瞻性隊列研究的支持[21]。這可能是由于性別的免疫反應差異導致的對皮質類固醇的獨特反應[20-21]。

地塞米松可降低肺炎球菌性腦膜炎的病死率，但對細菌性腦膜炎整體患者的短期及遠期病死率無明顯影響。BROUWER等[11]的系統綜述支持地塞米松可減少肺炎鏈球菌導致的細菌性腦膜炎的病死率。然而，BAUNBAK-KNUDSEN等[4]對丹麥147例細菌性腦膜炎患者進行回顧性分析，僅發現近期及遠期的病死率與年齡及性別有關，與地塞米松無關。SHAO等[12]對2 459例患者地塞米松輔助治療作用的薈萃分析也得出相同結論。但是，GLIM?KER等[5]對1 746例瑞典細菌性腦膜炎患者的回顧性分析發現，在對年齡、性別等影響病死率的因素進行校正后，皮質類固醇治療組與非皮質類固醇治療組的病死率分別為8.9%及17.9%(P<0.001)，支持地塞米松可減少整體患者的病死率。不過由于GLIM?KER等[5]的研究中肺炎鏈球菌的比例達50.94%，研究未校正肺炎鏈球菌的影響，尚不能認為地塞米松可降低細菌性腦膜炎的整體病死率。

3 影響地塞米松對細菌性腦膜炎患者作用的因素

3.1地塞米松應用時機 目前沒有證據證明使用地塞米松治療的最佳時機。根據KHEDHER等[16]近年的病例報道提示，地塞米松延遲給藥有導致腦血管炎的可能。2018年DAVIS等[22]的研究發現，地塞米松的早期治療可以改善成人急性細菌性腦膜炎的預后，可減輕幸存者的神經系統后遺癥，其中可能包括失語、共濟失調、輕癱、聽力下降和認知障礙，并且不會增加胃腸道出血的風險。所以，2016年ESCMID關于急性細菌性腦膜炎的診斷和治療的指南建議對懷疑成人急性細菌性腦膜炎使用地塞米松，用法：每6小時1次，每次10 mg，持續4 d，并與第一劑量的抗菌藥物同時使用。如果未能與第一劑量的抗菌藥物同時使用，ESCMID基于專家意見達成共識，建議地塞米松可在開始抗菌藥物治療后4 h內開始[2]。是否可以在抗菌藥物使用4 h后使用地塞米松，指南沒有述及。

3.2致病菌種類 BROUWER等[11]2015年的研究提示，皮質激素可降低肺炎球菌性腦膜炎患者的病死率[RR=0.84(95%CI:0.72～0.98)]，但對流感嗜血桿菌和腦膜炎奈瑟菌腦膜炎患者的病死率無影響。對于所有疑似細菌性腦膜炎的成人，地塞米松似乎無法改善其預后，但仍有一些專家建議無論哪種致病細菌感染，地塞米松輔助治療都應持續應用[2]。地塞米松對不同致病菌導致的細菌性腦膜炎的反應不盡相同的具體原因尚不清楚，可能與不同致病菌導致機體的不同免疫反應密切相關，但目前尚無明確的證據。

3.3發病群體 不同的發病群體對地塞米松的獲益不同。在高收入國家的發病群體中，地塞米松可降低成年人細菌性腦膜炎的病死率，同時降低患有肺炎球菌性腦膜炎的成年人的神經和聽覺后遺癥。相反，在發展中國家進行的研究卻沒有那么令人滿意的結果[11]。GUDINA等[6-7]在埃塞俄比亞的研究表明地塞米松對埃塞俄比亞患者預后存在不良影響，這可能與HIV的高發病率、診療技術水平和條件有限有關。

4 地塞米松對患者可能的不良影響

4.1可能增加反復發熱的發生 糖皮質激素臨床上可見消化道出血、高血糖、感染等多種不良反應。BROUWER等[11]及SHAO等[12]的兩項大樣本系統回顧及薈萃分析均對使用皮質激素導致的不良反應進行分析。BROUWER等[11]定義不良反應為臨床上明顯的胃腸道出血、反應性關節炎、心包炎、帶狀皰疹或單純皰疹病毒感染、真菌感染、反復發熱(在住院期間，發熱1 d后，再次出現大于38 ℃的體溫升高)和持續發熱(開始適當的抗菌藥物治療后連續5 d以上持續發熱)。BROUWER等[11]發現，接受皮質類固醇激素治療的患者更易出現反復發熱[RR=1.27(95%CI:1.09～1.47)]，但其他不良反應的發生率在治療組和對照組中，差異無統計學意義(P>0.05)。SHAO等[12]的研究定義不良反應包括胃腸道出血、高血糖癥、腦積水、失明、繼發性發熱等，研究發現，地塞米松組與對照組不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。所以，對細菌性腦膜炎的患者使用地塞米松，可能增加患者出現反復發熱的概率，但是尚無證據表明，使用地塞米松患者出現其他不良反應的發生率與未使用地塞米松患者存在差異。

4.2可能降低抗菌藥物顱內有效濃度 地塞米松有減少血腦屏障對抗菌藥物的通透性，降低顱內抗菌藥物有效濃度的可能。基礎研究提示，地塞米松可增加血腦屏障上糖蛋白P(P-gp)的表達和肝微粒體酶的表達和功能，加速抗菌藥物的外排[23]。多項系統性回顧分析研究也表明，地塞米松可能導致顱內萬古霉素濃度降低而引起治療失敗[11,24]。然而，既往的研究發現，對使用萬古霉素的肺炎球菌性腦膜炎患者[頭孢噻肟每4小時1次，每次50 mg/kg；萬古霉素15 mg/kg負荷后，60 mg/(kg·d)]進行腰穿分析發現，所有患者腦脊液的萬古霉素濃度均高于最小抑菌濃度，使用地塞米松治療對腦脊液中萬古霉素的作用沒有實質的影響。所以，雖然目前有些研究發現，地塞米松可降低抗菌藥物的濃度，但尚無足夠的證據提示，這種減少可導致抗菌藥物的作用減弱。但如患者在出現抗菌藥物治療無效時，需要警惕地塞米松的影響。

4.3可能加劇海馬結構中神經元的損傷 細菌性腦膜炎引起的神經功能缺陷的病理基礎包括海馬細胞的凋亡[9]，但減輕炎性反應的地塞米松可能加劇海馬結構的損傷。既往的動物實驗研究表明，地塞米松可加劇海馬細胞的凋亡，并且地塞米松可能損害海馬的再生能力[25]。然而，尚未在患者中發現海馬損傷和學習缺陷與地塞米松使用的直接關聯。但這仍然提示，在臨床使用地塞米松的過程中，需要警惕地塞米松導致海馬損傷加劇的可能。

5 小 結

目前，細菌性腦膜炎患者的病死率及不良預后率仍不滿意，尋求合適的輔助治療意義重大。地塞米松可通過一系列途徑減輕中樞神經系統的炎性反應，是目前唯一取得共識的細菌性腦膜炎的輔助治療方法。目前研究發現，使用地塞米松可降低患者聽力喪失及不良預后的發生率，以及肺炎球菌性腦膜炎患者的病死率。但這種輔助治療作用受到應用時機、致病菌、發病群體等因素的影響。同時，在使用過程中應注意警惕反復發熱、顱內抗菌藥物濃度降低、海馬損傷出現的可能。