舒更葡糖鈉的臨床應(yīng)用進(jìn)展

鄧 碧，何 亞 綜述，鄭曉鑄 審校

重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院麻醉手術(shù)室，重慶 401120

舒更葡糖鈉是一種新型氨基非去極化肌松藥特異性拮抗劑[1]。該藥可以快速、徹底逆轉(zhuǎn)中度和深度肌松，為全身麻醉時安全使用肌松藥物、減少肌松殘余的發(fā)生提供可靠的保障。舒更葡糖鈉于2005年首次報(bào)道在臨床使用[2]，最早于2008年7月在歐洲批準(zhǔn)上市，目前已在包括美國和日本在內(nèi)的79個國家注冊上市。該藥2017年4月在中國上市，目前在國內(nèi)已逐漸應(yīng)用于臨床。本文結(jié)合近年來的文獻(xiàn)報(bào)道，對舒更葡糖鈉的藥理機(jī)制、藥代動力學(xué)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為麻醉醫(yī)師提供該藥的臨床使用依據(jù)。

1 舒更葡糖鈉的藥理機(jī)制和藥代動力學(xué)特點(diǎn)

1.1藥理機(jī)制 舒更葡糖鈉是一種經(jīng)修飾的γ-環(huán)糊精類衍生物，由8個葡萄糖分子組成，具有親脂性的核心和親水性的外腔。1分子舒更葡糖鈉能夠特異性非共價(jià)結(jié)合1分子氨基甾體類非去極化肌松藥[3]。主要結(jié)合階段分兩個步驟：(1)靜脈注射舒更葡糖鈉后藥物立即分布在細(xì)胞外液中，包裹所有氨基甾體類非去極化肌松藥；(2)神經(jīng)肌肉接頭周圍組織內(nèi)的肌松藥濃度降低，與神經(jīng)肌肉接頭處產(chǎn)生濃度差，肌松藥轉(zhuǎn)移到周圍組織并立即被舒更葡糖鈉包裹。新形成的復(fù)合物非常穩(wěn)定，不受酸堿狀態(tài)和溫度影響[4]，復(fù)合物之間的穩(wěn)定是依靠肌松藥所帶正電荷的季銨離子和舒更葡糖鈉帶負(fù)電荷側(cè)鏈間的靜電作用來形成的。而被高親和性包裹的肌松藥會立即失去活性，使血液和組織中肌松藥的濃度迅速下降，神經(jīng)肌肉接頭功能恢復(fù)常態(tài)，從而起到拮抗肌松的作用。在甾體類神經(jīng)肌肉阻滯劑中，舒更葡糖鈉對肌松藥的親和力因聚合/解聚率的不同而不同，其中舒更葡糖鈉與哌庫溴銨的親和力最強(qiáng)，羅庫溴銨次之，然后是維庫溴銨和潘庫溴銨[5]。舒更葡糖鈉以劑量依賴的形式拮抗氨基甾體類非去極化肌松藥，因此可快速拮抗任何程度的肌松。但傳統(tǒng)肌松拮抗劑新斯的明因其拮抗肌松作用的機(jī)制不同，對深肌松拮抗無效。

1.2藥代動力學(xué)特點(diǎn) 舒更葡糖鈉屬于水溶性化合物，不與血漿蛋白結(jié)合，不經(jīng)體內(nèi)代謝，不易透過血腦屏障和胎盤，主要經(jīng)腎臟代謝[6]。該藥消除半衰期約為100 min，血漿清除率84～138 mL/min，48 h內(nèi)約90%經(jīng)腎臟排除，人種、性別和體質(zhì)量不影響藥物的清除。

2 舒更葡糖鈉的臨床應(yīng)用

2.1舒更葡糖鈉在腔鏡手術(shù)中的應(yīng)用 腔鏡手術(shù)作為微創(chuàng)方法，因其具有切口小、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、疼痛輕等優(yōu)勢目前已廣泛應(yīng)用于各種手術(shù)。但腔鏡手術(shù)對麻醉的肌松程度提出了更高的要求，往往需要中深度肌松，中深度肌松意味著術(shù)中使用更大劑量的肌松藥，易增加術(shù)后肌松殘余的發(fā)生率，增加呼吸抑制、術(shù)后蘇醒延遲、肺不張等不良反應(yīng)的發(fā)生率[7-8]。新型肌松拮抗劑舒更葡糖鈉的臨床應(yīng)用，可以明顯減少中深度肌松帶來的不良反應(yīng)。目前國內(nèi)舒更葡糖鈉拮抗肌松的特異性作用在腔鏡手術(shù)中應(yīng)用較多。國內(nèi)近期有研究發(fā)現(xiàn)，與新斯的明相比較，舒更葡糖鈉作為腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者的肌松拮抗劑，可縮短自主呼吸恢復(fù)時間、肌松恢復(fù)時間，同時對血流動力學(xué)的影響更小[9]，這與徐高兵等[10]的研究結(jié)果一致，即舒更葡糖鈉具有良好的逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨肌松作用，且患者術(shù)中的血流動力學(xué)更為穩(wěn)定，整體效果優(yōu)于新斯的明。還有研究發(fā)現(xiàn)，在胸腹腔鏡食管癌根治術(shù)患者中應(yīng)用舒更葡糖鈉，能更快地逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨作用下的肌松作用，降低肌松殘余發(fā)生率，促進(jìn)患者術(shù)后胃腸運(yùn)動的恢復(fù)，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，改善術(shù)后肌松恢復(fù)質(zhì)量[11]。

2.2舒更葡糖鈉在神經(jīng)監(jiān)測手術(shù)中的應(yīng)用 喉返神經(jīng)損傷是甲狀腺癌根治術(shù)的常見并發(fā)癥，為避免神經(jīng)損傷，在手術(shù)過程中，外科醫(yī)師會使用術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(IONM)以避免神經(jīng)損傷，但肌松藥是影響IONM的重要因素。有研究發(fā)現(xiàn)，在使用IONM進(jìn)行喉返神經(jīng)監(jiān)測時，提前應(yīng)用舒更葡糖鈉拮抗肌松藥羅庫溴銨可快速恢復(fù)喉返神經(jīng)監(jiān)測信號[12]。這為術(shù)中需行神經(jīng)監(jiān)測的全身麻醉患者提供了迅速、安全且有效的方法。但也有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在使用舒更葡糖鈉作為肌松拮抗劑后，術(shù)中患者的腦電雙頻指數(shù)監(jiān)測(BIS)值會增加[13]。因此在監(jiān)測神經(jīng)信號時，我們?nèi)孕枰M(jìn)行術(shù)中麻醉的維持，以保證患者術(shù)中安全和手術(shù)的有效進(jìn)行。

2.3舒更葡糖鈉在特殊患者手術(shù)中的臨床應(yīng)用

2.3.1困難氣道患者 困難氣道是指經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練的具有5年以上臨床麻醉經(jīng)驗(yàn)的麻醉科醫(yī)師在面罩通氣或氣管插管時遇到困難，或兩者兼有的一種臨床情況[14]，研究發(fā)現(xiàn)90%的困難氣道在術(shù)前都是可以評估的，但在臨床工作中，無法評估的困難氣道則成為麻醉醫(yī)師的臨床難題。由于舒更葡糖鈉具有快速逆轉(zhuǎn)深度肌松的作用，因此在困難氣道尤其是既不能插管又不能通氣的患者處理中，聯(lián)合應(yīng)用羅庫溴銨和舒更葡糖鈉可為此類情況的處理和保障患者的生命安全爭取寶貴時間。有研究發(fā)現(xiàn)，在給予1.2 mg/kg羅庫溴銨3 min后,給予16 mg/kg舒更葡糖鈉進(jìn)行拮抗，4個成串刺激比值(TOFR)恢復(fù)至0.9的時間為1.3 min[15]。舒更葡糖鈉作為逆轉(zhuǎn)困難氣道的備用藥，對于提高全身麻醉誘導(dǎo)期的安全性具有重要意義。

2.3.2兒童 兒童因肝腎功能發(fā)育不全，用藥需謹(jǐn)慎。舒更葡糖鈉Ⅱ期臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，該藥在兒童群體中使用(包括新生兒、嬰兒、兒童和青少年)與成年人群體一樣安全、有效[16]。胡潔等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，兒童腹腔鏡斜疝修補(bǔ)術(shù)后使用舒更葡糖鈉拮抗羅庫溴銨，較新斯的明能明顯縮短肌松恢復(fù)時間、拔管時間，加快手術(shù)室周轉(zhuǎn)的進(jìn)程。這與LI等[18]的報(bào)道結(jié)果一致，同時還可以減少術(shù)后C反應(yīng)蛋白和降鈣素原的釋放。

2.3.3腎功能不全患者 由于舒更葡糖鈉通過腎臟代謝，96%的舒更葡糖鈉通過尿液排出，目前腎功能不全患者是否能使用舒更葡糖鈉尚有爭議。MURAMATSU等[19]在老年患者中使用小劑量舒更葡糖拮抗肌松,發(fā)現(xiàn)老年患者肌松恢復(fù)的時間要長于非老年患者,其中影響老年患者肌松恢復(fù)的重要因素就是老年患者腎功能不全。也有學(xué)者指出,腎衰竭的患者(肌酐清除率<30 mL/min)在行腎移植術(shù)后給予4 mg/kg舒更葡糖鈉拮抗羅庫溴銨，與對照組(肌酐清除率>90 mL/min)比較，TOFR恢復(fù)到0.9的時間延長,但兩組患者術(shù)后均未發(fā)生其他不良反應(yīng)[20]，表明在腎衰竭患者術(shù)后使用舒更葡糖鈉可能是安全有效的。但目前的臨床研究顯示在腎功能不全患者中舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨的時間可能延長。因此該類患者術(shù)畢需加強(qiáng)肌松殘余的監(jiān)測。

2.3.4老齡患者 與健康中青年人相比，老齡患者因代謝功能的降低，術(shù)畢更容易出現(xiàn)肌松殘余時間延長，神經(jīng)肌肉阻滯的自主恢復(fù)也比較緩慢，因此使用肌松拮抗劑對老年人術(shù)后肌力的恢復(fù)情況和減少因肌松殘余引起的肺不張等并發(fā)癥進(jìn)行監(jiān)測非常重要。SUZUKI等[21]研究結(jié)果顯示，隨著年齡增大，舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)羅庫溴銨肌松作用的時間亦會延長，可能與老年患者心輸出量降低，血液循環(huán)時間延長，肌肉血流量減少，分布容積增加，導(dǎo)致舒更葡糖鈉起效減慢，或與隨著年齡增長，乙酰膽堿受體生物特征發(fā)生改變，減慢羅庫溴銨從神經(jīng)肌肉接頭受體處釋放有關(guān)。但有研究報(bào)道老年患者對于舒更葡糖鈉的耐受性良好[22]。因此舒更葡糖鈉可安全地用于老年患者的肌松藥拮抗。

3 舒更葡糖鈉的不良反應(yīng)

由于舒更葡糖鈉在國內(nèi)應(yīng)用時間不長，目前國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道該藥的不良反應(yīng)較少，該藥的不良反應(yīng)主要集中在惡心嘔吐、過敏反應(yīng)、凝血功能障礙、支氣管痙攣和喉痙攣以及對心血管的作用等方面。

惡心嘔吐是舒更葡糖鈉最常見的不良反應(yīng)。針對患者出現(xiàn)的惡心嘔吐可對患者進(jìn)行預(yù)防性用藥，以減少該不良反應(yīng)的發(fā)生率。

JABALEY等[23]分析了2016年3月至2017年5月119個國家或地區(qū)的2 770例參與者的數(shù)據(jù)，得出舒更葡糖鈉使用后過敏反應(yīng)的發(fā)生率為1/20 000～1/10 000。舒更葡糖鈉過敏反應(yīng)最常見的臨床表現(xiàn)為皮疹，其次為低血壓、心動過速、低氧血癥以及支氣管痙攣等癥狀。舒更葡糖鈉藥物本身及在拮抗過程中形成的復(fù)合物都有可能引起過敏反應(yīng)，但其過敏反應(yīng)機(jī)制不明。有學(xué)者考慮可能是因?yàn)榛颊咧敖佑|的食品中存在的環(huán)糊精與舒更葡糖鈉中的環(huán)糊精發(fā)生交叉反應(yīng)，從而使患者致敏。因此，使用舒更葡糖鈉時建議監(jiān)測其變態(tài)反應(yīng)，若及時進(jìn)行干預(yù)治療，舒更葡糖鈉的過敏反應(yīng)易于治療且預(yù)后較好。

有研究發(fā)現(xiàn)，舒更葡糖鈉的使用會使患者的血漿活化部分凝血活酶時間(APTT)和凝血酶原時間(PT)增加不高于20%，且舒更葡糖鈉對凝血功能的影響與劑量有關(guān)[24]。RAHE-MEYER等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，通過旋轉(zhuǎn)血栓彈力測定法，給予患者2 mg/kg和4 mg/kg舒更葡糖鈉會對凝血產(chǎn)生短暫性影響，但這一影響并不會增加患者術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，且在病態(tài)肥胖患者中，舒更葡糖鈉的劑量每增加100 mg，凝血時間大約延長5.2 s。有報(bào)道稱，應(yīng)用≥16 mg/kg劑量的舒更葡糖鈉后，APTT和PT延長更為明顯，但其作用時間仍是短暫的(<30 min)。由此可見，較高劑量的舒更葡糖鈉會對凝血產(chǎn)生更大影響，但并不會增加患者的術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)。

舒更葡糖鈉雖對甾體類肌松藥有強(qiáng)大的逆轉(zhuǎn)作用，但KOTAKE等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，雖然與傳統(tǒng)肌松拮抗劑新斯的明相比，舒更葡糖鈉降低了術(shù)后肌松殘余的發(fā)生率，但是在不使用任何神經(jīng)肌肉監(jiān)測的情況下，即使舒更葡糖鈉快速逆轉(zhuǎn)了神經(jīng)肌肉阻滯，術(shù)后肌松殘余的發(fā)生率仍至少為1.7%，甚至可以高達(dá)9.4%。因此，即使用了舒更葡糖鈉拮抗肌松藥，也建議對患者進(jìn)行肌松定量監(jiān)測，以防止術(shù)后肌松殘余的發(fā)生，確保患者的安全，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，舒更葡糖鈉作為一種新型的特異性結(jié)合性肌松拮抗藥物，因其獨(dú)有的逆轉(zhuǎn)中、重度肌松的作用，在逆轉(zhuǎn)肌松及拮抗肌松殘余方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢。