2型糖尿病并腦小血管病患者葡萄糖目標范圍內時間與腦小血管病總體負擔的關系研究

王一平，徐輝，白宏英

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是由多種病因影響顱內小血管出現的一系列臨床綜合征，常與卒中、認知功能下降、步態障礙等密切相關［1］。CSVD患者典型的影像學表現為血管源性腦白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）、血管源性腔隙性腦梗死、擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular space，EPVS）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）等［2］，且上述影像學特征常同時出現。CSVD是2型糖尿病患者常見的腦血管并發癥之一［3］。有研究表明，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）與CSVD嚴重程度呈正相關［4］。因此，控制血糖可能預防和延緩CSVD病情進展。然而，HbA1c作為臨床控制血糖的參考指標，可反映2～3個月平均血糖濃度，但較易受貧血、酒精、阿司匹林用藥情況、缺鐵等因素影響，因此該指標無法反映血糖波動情況［5］。連續血糖監測（continuous glucose monitoring，CGM）能更直觀地反映患者日常血糖波動情況，葡萄糖目標范圍內時間（time in range，TIR）是24 h內血糖在目標范圍內（通常為3.9～10.0 mmol/L）所占時間的百分比，是最新的血糖管理參考指標［6］。目前臨床對TIR與CSVD的關系尚不明確。本研究旨在探討2型糖尿病并CSVD患者TIR與CSVD總體負擔的相關性，以期為更好地控制CSVD危險因素提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年12月至2021年3月鄭州大學第二附屬醫院神經內科與內分泌科收治的2型糖尿病并CSVD患者151例。納入標準：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》［7］中的2型糖尿病診斷標準，且顱腦磁共振成像特征符合《中國腦小血管病診治共識》［8］中的CSVD影像學特征；（2）年齡45～80歲;（3）CSVD由小動脈硬化所致；（4）入院前3個月有穩定的降糖方案及CGM數據；（5）對本研究知情同意。排除標準：（1）顱腦磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）檢查或頸部彩色超聲檢查顯示血管狹窄＞50%者；（2）合并急性腦血管病、創傷、神經變性疾病、神經系統退行性疾病者；（3）合并糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態或入院前3個月內發生嚴重且反復發作的低血糖事件者；（4）伴有惡性腫瘤、嚴重肝腎功能障礙者。根據患者CSVD總體負擔評分將其分為低負擔組（CSVD總體負擔評分為0～2分）96例和高負擔組（CSVD總體負擔評分為3～4分）55例。本研究經鄭州大學第二附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者的一般資料，包括年齡、性別、合并癥（高血壓、高脂血癥、冠心病）、吸煙史（將吸煙量≥1支/d，并持續1年以上定義為有吸煙史）、飲酒史（將飲酒量≥50 ml/d，每周飲酒＞5次，并持續6年以上定義為有飲酒史）、糖尿病病程、體質指數、入院時血壓（收縮壓、舒張壓）、實驗室檢查指標（總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸、血尿素、血肌酐、血尿酸、HbA1c、空腹血糖）。

1.2.2 TIR檢測 患者均接受CGM，即應用雅培瞬感動態血糖儀每15 min自動檢測一次皮下間質血糖，連續檢測3 d及以上，患者在佩戴動態血糖儀3 d內仍維持原來的降糖方案。本研究TIR為最初72 h內血糖在3.9～10.0 mmol/L范圍內所占時間的百分比。

1.2.3 影像學檢查及評分 患者住院期間均應用德國西門子Skyra 3.0T超導磁共振儀進行顱腦磁共振成像檢查，掃描序列包括：彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）、T1加權成像（T1 weighted image，T1WI）、T2加權成像（T2 weighted image，T2WI）、液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）成像及磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）。由兩名經驗豐富的影像科醫生依據STAALS等［9］提出的CSVD總體負擔評分方法對患者進行評分，具體包括：（1）WMH評分：WMH在T2WI或FLAIR成像上表現為點片狀高信號影，無空洞形成。依據Fazekas分級標準［10］評價其嚴重程度，其中腦室旁WMH評分標準為：無病變記0分，病變呈帽狀或薄層鉛筆樣記1分，病變呈光滑暈圈記2分，不規則的腦室旁高信號并延伸到深部白質記3分；深部皮質下WMH評分標準為：無病變記0分，點狀病變記1分，病變開始融合記2分，病變大面積融合記3分。將腦室旁WMH評分為3分或深部皮質下WMH評分≥2分，記1分。（2）腔隙性腦梗死評分：腔隙性腦梗死多發生于皮質下，在FLAIR成像上均表現為圓形或卵圓形低信號影，周圍包繞高信號影，而在DWI上則無高信號影。將空腔直徑為3～20 mm記1分。（3）EPVS評分：EPVS在T2WI上表現為卵圓形、圓形或線狀征象的高信號影，在FLAIR成像上無高信號影環繞，T1WI、FLAIR成像上均表現為低信號影，邊界清晰，直徑＜3 mm。選取大腦半球基底核區或半卵圓中心出現EPVS最多的層面，且數量≥11個，記1分。（4）CMBs評分：CMBs在SWI上表現為圓形或卵圓形信號影，邊界清晰。將直徑＜5 mm的信號缺失灶，≥1個，記1分。上述影像學表現評分之和為CSVD總體負擔評分，評分越高表明患者的CSVD總體負擔越高。

1.3 統計學方法 應用SPSS 26.0統計學軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或趨勢χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析探討2型糖尿病并CSVD患者CSVD總體負擔的影響因素。采用Spearman秩相關分析探討TIR與2型糖尿病并CSVD患者CSVD總體負擔評分的相關性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CSVD總體負擔評分 151例患者中，CSVD總體負擔評分為0分者16例（10.6%），1分者37例（24.5%），2分者43例（28.5%），3分者42例（27.8%），4分者13例（8.6%）。

2.2 兩組患者一般資料及TIR比較 高負擔組患者年齡大于低負擔組，高血壓發生率、入院時收縮壓、血尿酸、HbA1c高于低負擔組，糖尿病病程長于低負擔組，TIR低于低負擔組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者男性占比，高脂血癥、冠心病發病率，有吸煙史、飲酒史者占比，體質指數、入院時舒張壓、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸、血尿素、血肌酐及空腹血糖比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料及TIR比較Table 1 Comparison of general information and TIR between the two groups

2.3 多因素Logistic回歸分析 將表1中差異有統計學意義的指標作為自變量，患者CSVD總體負擔作為因變量（賦值：CSVD低負擔=0，CSVD高負擔=1），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、血尿酸、TIR是2型糖尿病并CSVD患者CSVD總體負擔的獨立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 2型糖尿病并CSVD患者CSVD總負擔影響因素的變量賦值及多因素Logistic回歸分析Table 2 Variable assignment and multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of the total CSVD burden of type 2 diabetes patients complicated with CSVD

2.4 相關性分析 Spearman秩相關分析結果顯示，TIR與2型糖尿病并CSVD患者CSVD總體負擔評分呈負相關（rs=-0.537，P＜0.001）。按照TIR四分位數，將患者分為1組（TIR≤67%）40例，CSVD高負擔發生率為75.0%（30/40）；2組（TIR為68%～82%）36例，CSVD高負擔發生率為33.3%（12/36）；3組（TIR為83%～90%）38例，CSVD高負擔發生率為21.1%（8/38）；4組（TIR≥91%）37例，CSVD高負擔發生率為13.5%（5/37）。CSVD高負擔發生率隨2型糖尿病并CSVD患者TIR升高呈遞減趨勢（χ2趨勢=32.702，P＜0.001）。

3 討論

CSVD也稱增齡相關性CSVD，以小動脈硬化為主要特征［11］，與2型糖尿病密切相關［12］。隨著2型糖尿病患者CSVD患病風險的增高，其卒中及認知障礙發生風險也增加［13］，嚴重影響患者的生活質量。有研究表明，TIR與糖尿病微血管病變［14-15］、頸動脈內膜-中層厚度［16］密切相關。本研究將CSVD總體負擔評分作為評價全腦小血管損傷程度的指標，首次研究了2型糖尿病并CSVD患者TIR與CSVD總體負擔的關系，結果顯示，TIR是2型糖尿病并CSVD患者CSVD總體負擔的影響因素，且TIR與2型糖尿病并CSVD患者CSVD總體負擔評分呈負相關，CSVD高負擔發生率隨2型糖尿病并CSVD患者TIR升高呈遞減趨勢，故增加TIR可能會延緩2型糖尿病并CSVD患者的病情進展。

TIR是美國糖尿病協會推薦的短期血糖管理新指標，其數值增加提示高血糖和/或低血糖時間短，能克服HbA1c的局限性，能更直觀地反映血糖波動情況［17］。研究表明，HbA1c與腔隙性腦梗死［18］、WMH的發生及嚴重程度相關［19］。中國一項基于CSVD患者的研究結果顯示，HbA1c與CSVD嚴重程度呈正相關［4］。VIGERSKY等［20］研究表明，糖尿病患者TIR與HbA1c存在一定相關性，TIR每改變10%，HbA1c變化0.5%～0.8%，進一步推測TIR可能與CSVD總體負擔相關。

一項針對2型糖尿病患者的CGM數據表明，TIR與高血糖關系密切，對低血糖相對不敏感［21］。CGM獲得的TIR較HbA1c可能更能反映因高血糖引起的腦小血管損傷，其病理生理機制可能為：（1）TIR降低與高血糖密切相關，而高血糖可通過增加氧化應激而引起組織缺血、內皮功能障礙、炎癥反應等［22］，進而導致腦小血管損傷；（2）TIR降低與動脈僵硬度（頸-股動脈脈搏波傳導速度）增加相關［23］，而后者與CSVD總體負擔增加呈正相關［24］；（3）TIR可反映血糖波動情況，低TIR表示血糖波動較大［25］，研究發現，血糖波動大較高血糖更易導致氧化應激及內皮功能障礙［26］。本研究結果還顯示，年齡、血尿酸是2型糖尿病并CSVD患者CSVD總體負擔的獨立影響因素。有研究表明，年齡是CSVD的影響因素［11］，血尿酸水平與CSVD發生風險［27］及CSVD總體負擔［28］相關，本研究結果與之一致。

綜上所述，TIR降低是2型糖尿病并CSVD患者CSVD高負擔的獨立危險因素，CSVD高負擔發生率隨2型糖尿病并CSVD患者TIR升高而遞減，進一步肯定了TIR作為血糖控制指標在臨床中的應用價值。但本研究存在一定局限性：首先，本研究為單中心的橫斷面研究，樣本量較小；其次，患者均采用了3 d的CGM數據，而有研究表明，延長CGM時間可能更好地反映血糖波動情況［29］。今后還需大樣本量、延長CGM時間、多中心聯合的前瞻性研究進一步探討TIR與CSVD總體負擔的關系。

作者貢獻：王一平進行文章的構思與設計，數據的收集、整理、分析及結果的分析與解釋；徐輝、白宏英進行研究的實施與可行性分析；王一平撰寫、修訂論文；白宏英負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。